1. 双抗：新兴药物开发技术，发展迅速

长期以来，生物医药行业的发展总是收益于生物医学领域新技术的驱动，每个新技术的发现都会带动整个行业格局发生新的变化。在当前纷繁芜杂的众多新兴技术中，我们认为双特异性抗体将是带动未来生物医药行业格局发生变化的主流技术之一。

1.1. 区别：双特异性抗体为单抗的功能升级版本

抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白，由 4 条多肽链组成，分子量较大的两条链称为重链 (heavy chain，H 链)，而分子量较小的两条链称为轻链 (Light chain，L 链)。4 条多肽链链间由二硫键和非共价键联结形成一个 Y 形单体分子，整个抗体分子可分为可变区和恒定区两部分。

可变区位于 Y 的两臂末端，该区可与抗原上的表位特异性紧密结合，其氨基酸序列决定了该 抗体结合抗原抗原的特异性；而恒定区位于 Y 两臂末端的下方部分，在不同抗体分子中恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。整个 Y 形分子中，位于 Y 两臂的部分被称为抗原 结合片段(antigen-binding fragment, Fab)，而Y的柄部被称为结晶片段 (crystalline fragment, FC)。

在单克隆抗体中，两条 H 链和两条 L 链的氨基酸组成分别完全相同，单克隆抗体的两个结合 位点针对的是同一个抗原表位。其主要通过结合单一的特异表位，起到相应的生物学作用，比如阻断蛋白相关作用、激活或调节受体功能。此外，抗体的 Fc 片段还能起到诱导抗体依 赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）或补体依赖的细胞毒作用（CDC）。

在某些情况下，单抗针对人类疾病的治疗具有局限性。大多数人类疾病是复杂的，通常由多种不同的机制驱动，这些疾病的治疗需要同时从不止一个信号通路入手。例如在治疗需要同 时阻断多种信号通路的肿瘤、自身免疫疾病时，以及治疗高突变率的病毒时，都需要结合多 个抗原位点，这是单一单抗所不能实现的功能。

为了解决单抗在治疗过程中的局限性，在当前临床治疗中主要采取了两种策略。**种是通过单抗与其他药物的联用实现多信号通路阻断；另外一种策略则是开发双特异性抗体，以期实现只用一种药物达到甚至超过药物联用的效果。双特异性抗体的具体设计中，其共表达两条不同的 H 链和两条不同的 L 链，具有同时结合两种特异性表位或目的蛋白的功能，以起到一些特殊的生物学功能。

1.2. 类型：按功能&按结构分类形成多种不同功能双抗

（1）按照作用机制分类：

双抗可以分为 T 细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同 抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等 7 种。目前，前 6 种双抗广泛应用于肿 瘤相关治疗中，而第 7 种双抗目前仅应用于血友病的治疗中，由于对功能复合体形成的特殊要求而不具备广泛性。

T 细胞桥接型双抗：可同时靶向 T 细胞相关抗原与肿瘤相关抗原，一条抗原结合臂与 T 细胞 相关抗原（如 CD3、CD137 等）结合，另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原（如 HER2、CD19、 EpCAM 等）结合，其中前者的结合可以激活效应 T 细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。目前， 全球已经获批上市的双特异性抗体产品中有两个都属于这个类别，包括 EpCAM〓CD3（卡 妥索单抗，Trion Pharma），以及 CD19〓CD3（倍林妥莫双抗，Amgen），两者都是通过招 募并激活杀伤性 T 细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。在国内，在临床研究阶段的此类双抗主 要有 HER2〓CD3（M802，友芝友生物）、CD19〓CD3（A-319，健能隆医药），以及百济 神州从安进引进的多个靶向 CD3 的双抗等。

双免疫检查点阻断类双抗：可同时阻断T 细胞或巨噬细胞与肿瘤细胞之间的两个免疫检查点， 同时解除两条或一条肿瘤免疫抑制信号通路的免疫抑制，实现免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作 用。当前全球范围内，尚无此类双抗获批上市，**在这一领域处于领先地位。目前，国内 在临床研究阶段的主要有 PD-L1〓CTLA-4（KN046，康宁杰瑞）、PD-1〓CTLA-4（AK104，康方生物）、PD-L1〓CD47（IBI322，信达生物）、PD-1〓LAG-3（MGD013，Macrogenics/ 再鼎医药）、PD-1〓TIGIT（IBI321，信达生物）等。

免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗：可在阻断肿瘤免疫检查点的同时，阻断肿瘤微环 境其他肿瘤促进因子（如 TGF-β、CD73 等）通路。TGF-β是一种在肿瘤晚期表达大幅升高 的肿瘤促进因子，通过诱导免疫逃逸、促进血管形成、诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞的 生长、浸润与转移。若在阻断免疫检查点的同时捕获 TGF-β，则可减少肿瘤组织及其周围促 肿瘤的 TGF-β，从而推动免疫细胞对于肿瘤细胞更好的杀伤。目前，国内在临床研究阶段的主要有 PD-L1〓TGF-β（SHR-1701，恒瑞医药）、PD-1〓TGF-β（JS201，君实生物）等。

免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗：可在阻断免疫检查点的同时，抑制某一肿瘤信号通路，实现免疫细胞对肿瘤细胞杀伤的同时肿瘤细胞自身的逃逸能力的减弱。目前，在国内在研的主要有 PD-1〓HER2（IBI315，信达生物）、CD47〓CD20（IMM0306, 宜明昂科）、 PD-1〓VEGF（AK112，康方生物）等。

双肿瘤信号通路抑制类双抗：可同时抑制肿瘤细胞两条不同的信号通路，结合两个不同的靶 点。受体络氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）是**的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，其在肿瘤细胞表面异常高表达，导致肿瘤细胞恶性增生，是肿瘤治疗的重要靶点。在当前抗肿瘤靶向治疗中，肿瘤细胞可以通过转换信号通路进行免疫 逃逸，因此采用双特异性抗体药物同时阻断两个或多个 RTKs 或其配体，可以减少肿瘤细胞 逃逸，提高治疗效果。当前全球范围内，此类双抗已有强生 EGFR〓cMET 双抗 Amivantamab 获批上市，用于用于治疗铂类化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变的转移性非小细胞肺 癌（NSCLC）患者。目前，国内在临床研究阶段的主要有 EGFR〓HER3（SI-B001，百利 药业）、EGFR〓c-Met （EMB-01，岸迈生物）等。

同抗原双表位类双抗：可同时结合肿瘤细胞某一信号通路中相同抗原的两个非重叠表位，以 增强抗体-抗原相互作用。这一设计理念已在当前乳腺癌治疗中两个 HER2 靶向药物曲妥珠 单抗和帕妥珠单抗联合治疗中得到了验证。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均为 HER2 靶向药物， 但其结合相关靶点的位点不同且不互相干扰，其联合治疗在治疗效果上优于单药治疗，这一 结果表明同时结合相同抗原的两个非重叠表位可以提高疗效。

促功能复合体形成类双抗：可模拟体内相关酶或其辅助因子，利用双特异性抗体两个抗原结 合臂可以结合不同抗原的特点，分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，治疗体内 相关功能性复合体形成困难导致的疾病。目前，这一领域主要有已获批上市用于 A 型血友病 治疗的的 FIXa〓FX 双抗（Emicizumab，罗氏）。由于此类双抗对于较为特殊，目前国内针 对该类双抗的研究较少。

（2）按照结构分类：

双抗可以分为 IgG-like 双特异性抗体（含 FC 区）与非 IgG-like 双特异性抗体（不含 Fc 区）。

IgG-like 双特异性抗体：与普通 IgG 单抗类似，IgG-like 双抗有 Fc 部分。因具有 Fc，这类 双抗一般分子量相对较大，其 Fc 部分有助于抗体后期的纯化，可提高其溶解性、稳定性；此外其还具备 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、补体依 赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）；Fc 部分还可与 受体 FcRn 结合，增加抗体半衰期。

非 IgG-like 双特异性抗体：非 IgG-like 双抗在设计时去除了 Fc 片段，仅通过抗原结合力发 挥治疗作用。这类双抗一般分子量较小，相对而言具有易于生产等特点。因相对分子量较小， 其在肿瘤组织的渗透性较高，因此在同等剂量下具有更强的治疗效果；但其不具备 Fc 介导 的效应功能，半衰期也相对较短。

1.3. 平台：构建双抗的基石，类型多样化

双特异性抗体作为一种工程化改造的人工抗体，在自然状态下并不存在，需要借助 DNA 重 组和蛋白质工程技术手段构建。双抗按其作用机制、结构可划分为多种不同类型，每一类型 双抗的构建都基于不同的技术平台，因此在双抗开发中最为核心的技术为双抗平台的搭建。

按照产出双特异性抗体的形态，双抗平台可以分为 IgG-like 对称双抗（含 FC 区）平台、 IgG-like 不对称双抗（含 FC 区）平台与非 IgG-like 双抗（不含 Fc 区）平台。

（1）IgG-like 对称双抗平台:

该类平台是在保持既有正常 IgG 抗体的对称结构的基础上，通过改造在原有抗体上新增另一 特异性抗原结合域。通过该类平台构建的双抗保留了 Fc 区域，与天然抗体类似；该技术平 台可以避免不同的重链/重链、重链/轻链的错配，同时可提高后期产业化生产的重复性、产 量和稳定性，在下游生产工艺、制剂开发和体内药动学等方面具有突出的优势。代表性的平 台有雅培的 DVD-Ig 技术平台、罗氏的 Two-in-one 技术平台等。

DVD-Ig 技术平台（雅培）：通过在正常 IgG 抗体 Fab 区域 N 末端上连接另一抗体的 VL 和 VH 结构域以形成一个具备两个可变区的四价分子，该平台双抗对每个抗原有两个可结合位 点，理论上结合能力较强。

Two-in-one 技术平台（基因泰克）：通过对正常 IgG 抗体分子可变区进行工程化改造，引入 突变使其可以识别第二个抗原。这类技术平台的难点在于前期对于正常抗体可变区的工程化 改造。

（2）IgG-like 不对称双抗平台:

该类平台采用类似于天然抗体的结构，但构建的双抗不具备对称性。该类平台的主要问题是 需要解决链之间的错配，即重链/重链、轻链/重链相互错配的问题。理论上，随机组装双抗 4 条不同的多肽链（2 条不同的重链和 2 条不同的轻链）可以得到 16 种组合，一般来说其中 仅有一种组合是所需的理想的异源二聚体双特异性抗体，其余配对组合均为非功能性或单特 异性分子。目前在解决错配问题上，代表性的平台有基于空间位阻效应的 KiH 技术平台、基于静电作用原理的 ART-Ig 技术平台等。

KiH 技术平台（基因泰克）：通过将双抗一条重链上 CH3 区的一个体积较小的苏氨酸突变为 体积较大的酪氨酸，同时将对应重链 CH3 区的一个较大的酪氨酸残基突变成较小的苏氨酸， 形成了“Knobs”与“Holes”之间的空间位阻效应。通过这种方式实现了两条不同重链间的 正确配对，正确率达 90%-95%。目前该平台技术已过专利期，国内外很多公司都以该技术 平台作为双抗基础平台研发了自有的新技术平台。

ART-Ig 技术平台（罗氏）：通过用带负电荷的天冬氨酸或谷氨酸取代其中一条重链上 CH3 区中的一个残基，同时用带正电荷的赖氨酸取代对应重链 CH3 区中的一个残基，利用静电 作用原理促进异源二聚体的形成。

（3）非 IgG-like 双抗平台：

该类平台构建的双抗与正常 IgG 抗体有很大区别，通常缺失了 Fc 区，分子量相对较小，具 有半衰期短等共性问题。一般由两个抗体的 VH 区及 VL 区组成或者由 Fab 片段组成。代表 性的平台有采用单链抗体的 BiTE 技术平台、采用纳米抗体的 Bi-Nanobody 技术平台、

BiTE 技术平台（安进）：通过多肽 linker 将两个单链抗体（ScFv）以串联的方式连接在一起， 使其在具备双特异性结合能力的同时防止发生链内 VH 和 VL 配对；其主要问题是半衰期较 短，一般小于 2 小时。

Nanobody-based 技术平台（赛诺菲）：通过参考羊驼单域抗体结构构建双抗。在羊驼外周 血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的 CH2 与 CH3 区。该技术平台可将将 2 个或者多个 VHH 进行连接而实现多特异性结合，通过 该平台构建的双抗易于穿过较深的组织并靶向一些正常 IgG 抗体难以到达的表位。其在体内 的半衰期较短，但目前已可以通过融合白蛋白功能区将半衰期延长至 2 周左右。

1.4. 发展情况：全球范围内双抗开发逐渐进入高速发展期

全球范围内，目前已上市的双抗有卡妥索单抗（由 Trion Pharma 开发，2017 年退市）、倍 林妥莫双抗（由安进开发，用于费氏染色体阴性的前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗） 和艾美赛珠单抗（由罗氏开发，用于 A 型血友病的常规预防）、以及 Amivantamab-vmjw（由 强生开发，用于 EGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC 治疗，于 2021 年 5 月获批上市）。

在销售表现上，倍林妥莫双抗与艾美赛珠单抗均优于卡妥索单抗，自上市以来销售额持续增 长，尤其是艾美赛珠单抗表现更为优异，显示出双抗作为新兴生物药的优异潜力。

全球范围内双抗开发正呈现如火如荼的态势，大量公司步入这一领域，推动了双抗领域的快 速发展。

项目数量方面：在近十年间有关双抗开发的项目数量快速增长，尤其是自 2014 年由安进开 发的倍林妥莫双抗获批上市后双抗开发进入快车道， 2017 年由罗氏开发的艾美赛珠单抗的 获批上市加速了这一趋势。

治疗领域方面：当前双抗的开发主要聚焦在肿瘤治疗领域，但随着对双抗研究的深入，目前已有较多双抗布局了肿瘤治疗领域之外的炎症、感染、眼病等疾病领域。

开发阶段方面：除了上述已上市双抗外，目前大多数项目处在临床前阶段，偏临床后期的项 目较少，主要是由于双抗的开发较单抗更为困难，前期双抗平台的建设需要花费大量时间成 本，近一两年内新兴创新药企业的双抗平台建设才基本成熟。

靶点布局方面：当前双抗开发中选择最多的靶点是 CD3，通过构建 T 细胞桥接型双抗，可同 时靶向 T 细胞相关抗原 CD3 与肿瘤相关抗原，一条抗原结合臂与 CD3 结合，另一条抗原结合臂与肿瘤相关抗原（如 HER2、CD19、EpCAM 等）结合，其中与 CD3 的结合可以激活 效应 T 细胞，使其靶向杀伤肿瘤细胞。此外，近年来随着肿瘤免疫疗法的兴起，以 PD-1、 PD-L1、CD47 等免疫靶标为主的双抗数量也居于前列。

2. 国内双抗开发如火如荼，已进入高速发展期

2.1. 双抗平台：多个自主开发平台彰显研发实力，授权交易助力双抗发展

WuXiBody 平台（药明生物）：通过 T 细胞受体的α链恒定区（TCR Cα）和β链恒定区（TCR Cβ）取代重链恒定区 CH1 和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配，重链之间则采用 Knob-into-hole 传统技术避免错配。该平台具备较高的灵活性，可将任何两个单抗序列对组 装成双特异性构建体，可方便地构建 1+1 类不对称二价双抗，1+2 类不对称三价双抗和 2+2 类对称四价双抗。

SMABody 平台（金斯瑞）：通过将单域抗体与单克隆抗体融合而设计全新的双抗分子，具 有无任何序列突变、工程化程度最低的特色。在构建双抗分子时，还能灵活地运用“即插即 用”的方式构建多价分子，将 VHH 连接到单克隆抗体的每个肽的 N 端或 C 端，极大的拓展 了其应用价值。

YBODY 平台（友芝友生物）：是一种不对称的双抗平台，由一条重链、一条轻链和一条单链三条多肽链组成，形成三个片段。**片段是靶向肿瘤相关抗原（TAA）的 Fab 部分；第二个是靶向免疫相关抗原（IAA）的单链可变片段（scFv）；第三段是 Fc 部分。该平台主要经过 Knob-in-hole 和电荷相互作用限制二聚体的产生。

FIT-Ig 平台（岸迈生物）：通过分子生物学手段将两个单抗序列糅合在一起形成一种结构独特 的四价双特异性抗体，不需要任何氨基酸突变、也不包含连接肽链及任何非抗体序列，具备 很高的成药性和产业化效率，主要表现为基于稳定细胞株能快速进行产业化生产，与单抗相 当的可溶性及稳定性等。

近年来，国内企业基于双抗平台技术的授权交易快速增长。这一增长的驱动因素一方面来源 于市场对于双抗开发前景的看好；另一方面则是由于双抗开发技术壁垒相对较高，合作开发 更有利于加快项目整体开发速度。从交易对象来看，早期主要是国内企业之间相互合作授权， 而到后期有越来越多的与国外企业间的授权合作，显示出国内企业在双抗技术平台已具备一定的前沿属性。

2.2. 参与企业：入局者众多竞争激发创新潜力，新兴 Biotech 有望率先突围

国内双抗市场空间巨大，医药企业尤其是大量初创的 Biotech 公司进入到这一领域，意图从这一领域取得突破。目前国内涉足双抗这一领域的企业按其性质可以划分为三类：

（1）传统 Pharm：包括恒瑞医药、齐鲁制药、先声药业等创新转型的传统大药企，这类企 业底蕴深厚，一般通过自研或者外部合作的方式在双抗领域布局；

（2）老牌 Biotech：包括贝达药业、信达生物、百济神州等，这类 Biotech 企业在前期发展 时以小分子或单抗药物为主，在看到双抗光明前景后涉足双抗领域，主要通过外部合作授权 的模式布局双抗领域；

（3）新兴 Biotech：包括康方生物、康宁杰瑞、友芝友生物等，这类 Biotech 企业大多在发 展之初就布局双抗领域，以双抗平台技术立足，后期有望通过双抗在市场上取得突破，主要 通过自主研发模式布局双抗领域。

近年来有大量双抗类 新药进入临床阶段，其中部分品种已经进入临床后期。相对传统 Pharm 与老牌 Biotech 而言，新兴 Biotech 在双抗开发上投入了更多资源与精力，因此未来新兴 Biotech 有望在这一领域率先实现突破。

2.3. 靶点分布：以免疫相关靶点为主，涉及多种靶点

根据企业官网及 CDE 数据查询，目前国内已有 26 家企业布局了双抗疗法，共有 65 个双抗 类产品在研（含自主研发、合作引进），涉及了多个靶点。总体而言，目前国内双抗布局的 靶点以 CD3、PD-1、PD-L1 等为主，与全球范围内双抗靶点分布基本一致；布局数量前十 的靶点中有 6 个为免疫类靶点，包括 PD-1、PD-L1、CD47、CTLA-4、LAG-3、4-1BB 等。当前全球范围内并无免疫靶点相关的双抗获批上市，国内企业在这一领域的布局已处于行业 的前列。

双抗按其作用机制不同可以分为 T 细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点 阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路 抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等 7 种。

当前国内企业布局数量最多的双抗类型为免疫靶点相关的双抗（含双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫 检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗），合计布局 34 款。其中以 PD-1(L1)×CTLA-4、 PD-1(L1)×LAG-3、PD-1(L1)×CD47 等数量最多，均为双免疫检查点阻断类双抗，这一局面 主要是基于我国在肿瘤免疫治疗领域激烈的竞争格局，大量布局了 PD-1(L1)靶点的企业以 PD-1(L1)为基础设计双抗以寻求市场突破。

还有大量企业布局了以 CD3 靶点为主的 T 细胞桥接型双抗，在国外该类双抗已有药物获批 上市，相对而言该类双抗成药可能性更高。此外，部分企业布局了 HER2×HER2 、 EGFR×cMET 等信号通路抑制类双抗，考虑到强生 EGFR×cMET 已获 FDA 批准上市，该类 双抗也有极大的应用潜力。

2.4. 临床进展：整体进度偏早期，部分品种即将突围

在研双抗类产品的临床开发进度整体偏早期。其中，获批上市的 有 1 款，进入 3 期临床阶段的品种仅有 3 款，2 期临床的有 7 款，1/2 期临床的有 9 款，1 期临床的有 27 款，临床前/IND 阶段的有 18 款。有约 70%的品种处在临床前/IND/1 期阶段， 表明国内双抗开发尚处在早期阶段。

目前，在国内双抗开发中位居前列的公司主要有传统 Pharm 类的恒瑞医药，老牌 Biotech 类 的信达生物、百济神州，新兴 Biotech 类的康方生物、康宁杰瑞等。其中百济神州引进自安 进的倍林妥莫双抗（CD19×CD3）已经在国内获批上市，康方生物 AK104（PD-1×CTLA-4）、 康宁杰瑞的 KN046（PD-L1×CTLA-4）、恒瑞医药 SHR-1701（PD-L1×TGF-β）已开展 3 期 临床试验。

总体而言，不论在双抗开发的速度还是数量上，Biotech 类的公司在这一领域居于领先位臵。

3. 重点企业分析

3.1. 康方生物：Tetrabody 技术平台助力双抗管线布局

康方生物是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制 药公司。公司目前拥有 20 个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的 创新药物产品管线，9 个品种进入临床研究，包括一款 PD-1×CTLA-4 双特异性抗体新药 (AK104)，一款 PD-1 单克隆抗体派安普利（AK105）以及一款潜在的全首创 PD-1×VEGF 双特异性抗体(AK112)。

在双特异抗体药物开发上，公司自主开发了 Tetrabody 技术平台，其是一种创新四价双特异 性抗体技术平台。该技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异 性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等 CMC 难题。正在临床研究阶段的 PD-1×CTLA-4 双特异抗体（AK104）和 PD-1×VEGF 双特异抗体（AK112）均是公司利用自身独有的 Tetrabody 双抗平台技术及 ACE 平台构建的新型肿瘤免疫治疗新药，也均是全球首个进入临床试验的新药品种。

目前在 Tetrabody 平台的基础上，公司已开发了 AK104（ PD-1×CTLA-4）、 AK112 （PD-1×VEGF）、AK131（PD-1×CD73）、AK129（PD-1×LAG-3）、AK130（TIGIT×TGF-β） 等 5 款双抗药物。其中 2 款已经在临床试验阶段，进展最快的已经进入 2 期临床阶段；另有 2 款尚处在临床前/IND 的阶段。

（1）AK104：PD-1×CTLA-4

AK104 是公司自主研发的 PD-1×CTLA-4 双特异性抗体，可同时靶向两个经过验证的免疫检 查点分子，即程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)及细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)。具 备 PD-1 单抗及 CTLA-4 单抗联合疗法的临床疗效以及在安全性上优于 PD-1 单抗和 CTLA-4 单抗联合疗法的潜力。目前，该药物的最高临床阶段为 3 期。

最新临床数据：

公司在 ASCO 2021 年会上公布了 AK104 的最新临床数据。该研究是一项一线治疗晚期肝癌 的 2 期临床研究， 截至 2021 年 2 月 1 日，共有 30 例患者接受了 AK104 6 mg/kg q2w+仑 伐替尼的联合治疗。

安全性数据：该研究中有 83.3%的患者发生 TRAE（26.7%[8/30]，无 4级TRAE 或导致死 亡的 TRAE）。最常见(≥15%)的 TRAE 为 AST 升高(36.7%)、ALT 升高(36.7%)、血小板计 数降低(33.3%)、中性粒细胞计数降低(30.0%)和血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为 1 级或 2 级。

有效性数据：在 18 例可评估的患者中（定义为接受至少 2 次扫描[≥13 周]的患者），其 ORR 为 44.4%(8/18)，DCR 为 77.8%（8 例 PR 和 6 例 SD，包括 2 例肿瘤大小较基线减少 28.4% 和 29.2%的患者），中位 PFS 尚未达到。

结论：AK104 联合仑伐替尼一线治疗晚期肝癌显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

（2）AK112：PD-1×VEGF

AK112 是公司自主研发的 PD-1×VEGF 双特异性抗体。其靶点 VEGF 和 PD-1 分别作为调节 血管生成的调节因子和免疫检查点，对肿瘤血管生成和免疫逃逸起重要作用。AK112 同时可 阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断 VEGF 与 VEGF 受体的结合，具备免疫 检查点和抗血管生成抑制的双重机制，因此更有效地增强抗肿瘤活性。目前，该药物的最高 临床阶段为 2 期。

最新临床数据：

公司在 ASCO 2021 年会上公布了 AK112 的最新临床数据。该研究是一项在晚期实体瘤患者 中的 1 期临床研究，截至 2021 年 1 月 13 日，29 例患者（中位年龄 60 岁[30-76]）接受了 AK112 治疗，剂量分别为 0.3 mg/kg(n = 1)、1.0 mg/kg(n = 3)、3.0 mg/kg(n = 3)、10.0 mg/kg(n = 13)、20.0 mg/kg(n = 8)和 30.0 mg/kg(n = 1)Q2W。

安全性数据：55.2%的患者发生TRAE，其中10.3%[3/29]的患者发生三级的TRAE，3.4%[1/29] 的患者发生治疗相关 SAE，无四级 TRAE，未发生 DLT，6.9%的患者[2/29]因 TRAE 导致治 疗中止。最常见的 TRAE 为关节痛(17%)、腹泻(14%)、皮疹(10%)和疲乏(10.3%)。

有效性数据：在接受剂量≥3 mg/kg Q2W 治疗的 17 例可评价患者中，ORR 为 23.5%(4/17)， DCR 为 64.7%(11/17)。在 4 例获得缓解的患者中，1 例（子宫内膜癌）既往未接受 ICI（免 疫检查点抑制剂）或贝伐珠单抗治疗，2 例（卵巢癌、间皮瘤）既往接受过 ICI 治疗，1 例（微 卫星稳定型结直肠癌）既往接受过贝伐珠单抗治疗。

结论：AK112 显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

3.2. 康宁杰瑞：CRIB 技术平台助力双抗管线布局

康宁杰瑞专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物。公司目前已创建了具 有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台，包括蛋白质/抗体工程平台、 抗体筛选平台和多功能抗体开发平台。公

在双特异抗体药物开发上，公司自主开发了 CRIB 技术平台。该技术平台是基于 Fc 的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。通过结构导向的 Fc 优化，该技术可调节多种不同相互作用，防止同二聚体相互作用，整个生产过程简单。

在双抗开发中，公司目前已开发了 KN046（PD-L1×CTLA-4）、KN026（HER2×HER2）、 KN052（PD-L1×OX40）、KN062、KN053、KN055、KN058 等一系列双抗药物。其中 2 款已经在临床试验阶段，进展最快的已经进入 3 期临床阶段；另有 5 款尚处在临床前/IND 的 阶段。

（1）KN046：PD-L1×CTLA-4

KN046 是公司自主研发的 PD-L1×CTLA-4 双特异性抗体，其采用机制不同的 CTLA-4 与 PD-L1 单域抗体融合组成，可靶向富集于 PD-L1 高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的 Treg。目前，该药物的最高临床阶段为 3 期。

最新临床数据：

公司在 ASCO 2021 年会上公布了三项 KN046 的最新临床研究数据。其中一项为 KN046 联 合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者 2 期临床研究，截至 2021 年 1 月 19 日，共入组 87 例未接受过系统治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中 51 例非鳞癌患者，36 例鳞癌患者。KN046 的中位治疗持续时间为 21 周。

安全性数据：有 66.7%的患者因疾病进展(27.6%)、TEAE(13.8%)、死亡(9.2%)和其他原因 (16%)而中止治疗。92%的患者发生 TRAE，25.3%的患者发生≥3 级 TRAE[腹泻(5.7%)、丙 氨酸氨基转移酶升高(4.6%)、输注相关反应(3.4%)、皮疹(3.4%)等]。

有效性数据：在 81 例可评估患者中，ORR 为 50.6%，DCR 为 87.7%。其中，非鳞状 NSCLC 患者的ORR和DCR分别为45.8%和89.6%；鳞状NSCLC患者的ORR和DCR分别为57.6% 和84.8%。中位PFS 为5.9个月，中位OS未达到；12个月和15个月时的OS率均为74.9%。在 PD-L1≥1%和 PD-L1 < 1%的患者中观察到相似的 OS 曲线，PD-L1≥1%患者的中位 PFS 为 6.7 个月（PD-L1≥1%鳞状 NSCLC 患者为 10.8 个月）。

结论： KN046 耐受性好，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗有效。

（2）KN026：HER2×HER2

KN026 是公司自主研发的 HER2×HER2 双特异性抗体，可同时结合至两种不同的经临床验 证的 HER2 表位（表位 II 及 IV），并保留野生型 Fc 区。其能够双重阻断 HER2 相关信号通 路，增强与 HER2 受体的结合，减少细胞表面的 HER2 蛋白，及通过完整的 ADCC 增强对 肿瘤的杀伤效果。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。

最新临床数据：

公司在 ASCO 2021 年会上公布了一项 KN026 的最新临床研究数据。该研究为一项 2 期临 床研究，入组既往至少接受过一线治疗的晚期胃及胃结合部腺癌，根据中心实验室的检测结 果分为 HER2 高表达（HER2 阳性）和中低表达两个队列。截至 2020 年 12 月 25 日，共有 31 例患者接受了 KN026 治疗，包括队列 1 的 20 例患者和队列 2 的 11 例患者。

安全性数据：TRAE 总体发生率为 87.1%，其中 3 级 TRAE 为 9.7%。最常见的(≥10%)TRAE 为 AST 升高(25.8%)、皮疹(19.4%)、贫血(16.1%)、ALT 升高(12.9%)和体重降低(12.9%)。≥3 级 TRAE 为输注相关反应(3.2%)、血压升高(3.2%)、输尿管狭窄伴肾盂积水(3.2%)。

有效性数据：队列1共入组20例HER2高表达患者，中位治疗时间约20周，ORR为55.6%， DCR 为 72.2%，9 个月的无进展生存率为 60.4%， DOR、mPFS 和 mOS 均未达到。对于 9 例既往接受过曲妥珠治疗的患者，ORR 为 44.4%，DCR 为 66.7%，中位 PFS 为 5.6 个月， 中位 OS 为 11 个月。在队列 2 的 9 例疗效可评价患者中观察到 2 例 PR。ORR 和 DCR 均为 22.2%(2/9)，mPFS 为 1.4 个月，mOS 为 9.6 个月。

结论：KN026 在 HER2 阳性胃癌患者中疗效良好，且无论患者既往是否接受过曲妥珠治疗。

3.3. 信达生物：布局多个免疫靶点类双抗，**程度提升研发成功可能性

信达生物是一家致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病药物的 的创新药企。目前公司已建立起了一条包括 24 个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病、 自身免疫等多个疾病领域。

公司早期的发展主要立足于单抗类药物，推进了以 PD-1 单抗为首的一系列单抗类产品的临床乃至商业化发展。在这一阶段，公司以 PD-1 单抗为核心的新药开发战略获得了巨大的成 功，2020 年年报公布信迪利单抗全年销售额超 22 亿元。但随着国内 PD-1 市场竞争格局的 进一步恶化，公司未雨绸缪布局了其他一系列技术/管线，在这之中公司最重要的布局之一就 是针对双特异性抗体的布局。在这一领域，公司布局多个免疫靶点类双抗，**程度提升了 研发成功的可能性。

当前，公司研发管线共有 IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-302（VEGF〓补体蛋白）、IBI-322 （PD-L1×CD47）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-319（PD-1×4-1BB）、IBI-321（PD-1×TIGIT）、 IBI-323（PD-L1×LAG-3）等 7 款双抗类药物，其中 7 款已经在临床试验阶段，进展最快的 已经进入 2 期临床阶段。

上述双抗管线中，IBI-318（PD-1×PD-L1）、IBI-315（PD-1×HER2）、IBI-321（PD-1×TIGIT） 为公司与礼来合作开发的产品，IBI-315（PD-1×HER2）为公司与韩美制药（Hanmi）共同 开发的产品。

（1）IBI-318：PD-1×PD-L1

IBI-318 是公司和礼来共同研发的重组全人源 IgG1 抗 PD-1×PD-L1 双特异性抗体，可靶向并 阻断PD-1与PD-1蛋白配体2（一种附着于T 细胞表面若干蛋白的细胞表面蛋白（「PD-L2」）） 结合以及靶向并阻断 PD-L1 与 CD80 （一种可作为 T 细胞活化受体的细胞表面蛋白）结合， 恢复 T 细胞激活及抗肿瘤功能。IBI-318 可桥接表达 PD-1 的 T 细胞和表达 PD-L1 的肿瘤细 胞，使二者间形成免疫突触，从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。

最新临床数据：

公司在 ASCO 2020 年会上公布了 IBI-318 的一项 1 期临床数据。截至 2020 年 1 月 10 日， 该研究入组了 15 例至少接受过一线治疗后失败的实体瘤患者（0.3 mg、1 mg、3 mg 和 10 mg组各 1 例；30 mg 组 3 例；100 mg 组 3 例，300 mg 组 3 例，600 mg 组 2 例）进行剂量递 增，患者均接受了至少 1 次治疗，中位治疗持续时间为 6.1（2.1-24.7）周。

安全性数据：IBI-318 耐受性良好，0.3 mg 至 300 mg 剂量组无 DLT 发生。15 例患者中有 11 例发生了治疗相关的 AE（TRAE）,最常见(≥10%)的 TRAE 是发热(20.0%，G1/2)和输液 相关反应(20.0%，G1/2)；300 mg 剂量组有一例患者发生免疫相关 AE（二级关节炎）；未观 察到≥G3 TRAE。

有效性数据：在 12 例可评估的患者中，3 例接受≥10 mg 剂量水平的患者（共 9 例）达到 PR（1 例确认，1 例待确认，另 1 例在首次 PR 扫描后 PD）。此外，共有 10 例患者因 PD(8 例)和 AE（2 例，均与治疗无关）而中止治疗。

结论：IBI-318 的安全性可接受，在晚期癌症患者中的初步疗效结果也很有前景。

（2）IBI-302：VEGF*补体蛋白

IBI-302 是公司开发的 VEGF〓补体蛋白新重组全人源双特异性融合蛋白，主要用于治疗眼 部疾病（包括湿性 AMD）。IBI302 以 VEGF 和 C3b/C4b 为靶点，其 N 端可以与 VEGF 家族 结合，阻断 VEGF 介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的增殖及血管生成，减少血管渗漏；C 端能够通过特异性结合补体 3b 及 4b 以抑制补体蛋白经典途径及旁路途经的激活，从而减轻补体蛋白的炎症反应，到达治疗效果。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。

临床数据：

公司在 2020 年 AAO 上公布了 IBI-302 的一项 1 期临床数据，该研究共入组了 31 例湿性年 龄相关性黄斑变性(wet-AMD)受试者，所有受试者均接受单次玻璃体内注射 IBI-302。

安全性数据：未报告严重不良事件或剂量限制性毒性。

有效性数据：给药一周后，观察到视力改善和视网膜水肿减轻。4mg 组第 12 周 BCVA（最 佳矫正视力）平均增加 8 个字母，3 次初始注射后效果持续 8~12 周。第 12 周视网膜中央平 均厚度减少 134μm。

结论：初步数据表明 IBI-302 具备良好的安全性和耐受性及可喜的效果。

（3）IBI-322：PD-L1×CD47

IBI-322 是公司开发的 PD-L1×CD47 双特异性抗体，可同时阻断 PD-1/PD-L1 和 CD47/SIRPα通路。一方面，其可有效阻断 SIRP-α与 CD47 结合，诱导巨噬细胞对表达 CD47 肿瘤细胞发挥吞噬作用；另一方面，IBI-322 可有效阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，激活 CD4+T 淋巴细胞。目前，该药物处在 1 期临床阶段。

（4）IBI-315：PD-1×HER2

IBI-315 是公司与韩美制药合作开发的重组全人源 IgG1 型抗 PD-1×HER2 双特异性抗体。IBI-315 可以同时阻断 HER2 信号通路及 PD-1/PD-L1 信号通路，通过双靶点特异性结合桥接表达 PD-1 的 T 淋巴细胞和表达 HER2 的肿瘤细胞，将靶向治疗与免疫治疗结合从而有望提高抗肿瘤活性及疗效。目前，该药物处在 1 期临床阶段。

（5）IBI-319：PD-1×4-1BB

IBI-319 是公司和礼来共同研发的 PD-1×4-1BB 双特异性抗体，可在阻断 PD-1/PD-L1 信号 通路的同时，通过激活 4-1BB 受体条件性刺激 T 细胞，从而增强活化 T 的增殖，使细胞有 效靶向癌细胞。这种方法结合了免疫抑制的消除（PD-L1）和免疫激活的加速特性（4-1BB）， 具备较好的抗肿瘤潜力。目前，该药物处在 1 期临床阶段。

（6）IBI-321：PD-1×TIGIT

IBI-321 是公司和礼来共同研发的 PD-1×TIGIT 双特异性抗体，可同时阻断 PD-1/PD-L1 和 TIGIT /PRV 通路。一方面，其可有效阻断 TIGIT 与 PRV 结合，诱导 NK 细胞和 T 细胞对肿瘤细胞发挥杀伤作用；另一方面，IBI322 可有效阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，激活 CD4+T 淋 巴细胞。目前，该药物处在 1 期临床阶段。

（7）IBI-323：PD-L1×LAG-3

IBI-323 是公司开发的 PD-L1×LAG-3 双特异性抗体，可在有效阻断 PD-1 与 PD-L1 结合激活 CD4+T 淋巴细胞的同时抑制 LAG-3，让 T 细胞重新获得细胞毒性活性，降低调节 T 细胞抑 制免疫反应的功能，从而增强对肿瘤的杀伤效果。目前，该药物处在临床 1 期阶段。

3.4. 百济神州：海外合作引进，快速扩充双抗管线

百济神州是一家专注于研究、开发、生产以及商业化创新性药物的生物科技公司。公司目前 的创新管线中拥有 11 款自主研发的产品，包括已获批上市的 BTK 抑制剂泽布替尼、抗 PD1 抗体替雷利珠单抗、以及 PARP 抑制剂帕米帕利。此外，公司还与安进、EUSA Pharma、 Zymeworks 等多个国外药企合作开发了多款药物。

在双特异抗体药物开发上，当前公司主要是通过与国外药企合作开发的模式布局这一领域。目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗（CD19〓CD3）已经在国内获批上市，其他在研双 抗管线有与 Zymeworks 合作开发的 ZW-25（HER2×HER2），以及与安进合作开发的 AMG 160（PSMA×CD3）、AMG 701（BCMA×CD3）、AMG 330（CD33×CD3）、AMG 673 （ CD33×CD3）、 AMG 427（FLT3×CD3 ）、 AMG 596（ EGFRvIII×CD3）、 AMG 757 （ DLL3×CD3 ）、 AMG 199（MUC17×CD3）、 AMG 506（ FAP×4-1BB）、 AMG 910 （Claudin18.2×CD3）等一系列双抗。

（1）ZW-25：HER2*HER2

ZW-25 是公司与 Zymeworks 公司合作开发的 HER2〓HER2 双特异性抗体，可以同时结合 两个非重叠的 HER2 表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双 重阻断 HER2 信号、增强结合并去除细胞表面的 HER2 蛋白、强有力的抗体效应子功能以增 进在患者中的抗肿瘤活性。目前，该药物的最高临床阶段为 2 期。

（2）与安进合作双抗

目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗（CD19〓CD3）已经在国内获批上市,其他与安进合 作开发的 10 个双抗正由安进在国外开展临床试验，目前均处于 1 期临床阶段。其中 AMG 701 （BCMA×CD3）、AMG 199（MUC17×CD3）、AMG 910（Claudin18.2×CD3）目前均已在国内进行了临床试验申报。

3.5. 恒瑞医药：PD-L1×TGFβ 双抗位居国内双抗开发进度**梯队

恒瑞医药是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业。公司目前新 药管线中有 8 款获批上市产品，包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、氟唑帕利、硫培非格司亭、甲苯磺酸瑞马唑仑、艾瑞昔布、海曲泊帕。

在双特异抗体药物开发上，当前公司主要将资源集中在 PD-L1×TGFβ 双特异性抗体 SHR-1701 上，目前该药物已有两个适应症进入 3 期临床阶段，分别为联合化疗一线治疗胃癌、联合 BP102（贝伐珠单抗生物类似药）和化疗一线治疗晚期结直肠癌。SHR-1701 是当前国内进展最快的双抗药物之一。

（1）SHR-1701：PD-L1×TGFβ

SHR-1701 是 PD-L1×TGFβ 双特异性抗体，可以促进效应性 T 细胞的活化，同时还可有效改善肿瘤微环境中的免疫调节作用，最终有效促进免疫系统对于肿瘤细胞的杀伤。PD-1 和 TGF-β负信号的共同抑制可带来比单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答，从而达到增加抗肿瘤疗效的目的。目前，该药物的最高临床阶段为 3 期。

4. 风险提示

临床试验失败的风险，竞争加剧的风险，医药政策变化的风险。

来源：安信证券、未来智库