热门新闻
展开更多

BMS、默沙东等率先出击的LAG-3,下一个吸金靶点?

2021-12-21 09:56
免疫治疗时代PD-1/L1成为大爆款后,CTLA-4、LAG-3、TIM-3等靶点也相继引起了业界的关注,各大药企纷纷布局。企业都渴望找到下一个吸金靶点,目前LAG-3靶点尚未有药物上市,是理想中的蓝海市场。那LAG-3实力究竟如何?

1、临床在研管线
2、LAG-3/PD-1潜力初现

3、前景展望

1
临床在研管线

国际巨头BMS、默沙东、诺华、GSK、勃林格殷格翰的产品都已进入不同阶段临床研究。

在PD-1赛道上被默沙东压制的BMS率先发力LAG-3领域,目前已领先对手一个身位。早在2013年,BMS便登记了relatlimab(RELA)**项临床研究,探索与nivolumab(O药)联合用药在实体瘤的疗效。但早期进展并不顺利,直至2017年relatlimab联合O药临床试验再度活跃,相继登记了晚期实体瘤、血液瘤、胃癌等研究实验。今年9月份RELA/nivolumab(O药)固定剂量复方制剂已向FDA、EMA递交上市申请,并获得优先审批资格,联合用于成人及儿童不可切除或转移黑色素瘤一线治疗。目前这一组合在clinicaltrials登记的活跃的临床数高达31项。默沙东在2016年进入临床,今年11月开展III期研究,在既往治疗转移性的PD-L1阳性结直肠癌患者对比研究favezelimab/ pembrolizumab(K药)固定剂量复方制剂与标准护理的效果。

国内研发也在如火如荼地开展,单抗、双抗产品均有涉及,基本处于早期临床或者临床前,除恒瑞、信达、再鼎等大企布局外,维立志博、时迈药业等企业进度也不甘落后。

图1 LAG-3全球在研管线不完全统计。(来源:clinicaltrials、公开资料,丰硕创投整理)

因为PD-1、PD-L1单药治疗有效率较低且获益人群有限,PD-1/L1的联合疗法逐步成为主流。2017~2020年间,联合疗法临床试验数量的增长已经超过单一疗法。在Immuno-oncology(简称I-O)组合疗法中,CTLA-4/PD-1(PD-L1)的联用组合已经非常成熟了,因此LAG-3/PD-1组合不仅需要战胜PD-1单药疗效,不可避免也要与CTLA-4/PD-1等组合进行PK。

图2 2017与2020年PD-1/L1单药以及联用临床数量对比。(来源:资料1)

LAG-3潜力究竟如何,我们通过以下几项临床研究给出答案。


2
LAG-3/PD-1潜力初现

今年ASCO上relatlimab(RELA)联合nivolumab在发表了两项关于黑色素瘤治疗的临床研究成果。

  • 黑色素瘤一线治疗

在黑色素瘤一线治疗上已有BMS的Y药+O药组合疗法获批,尽管联合用药疗效出色但治疗引起的不良反应增加也十分明显。根据公布的数据可知,在一线黑色素瘤治疗中,主要临床终点PFS RELA+O药联合组相显著优于单药组,次要终点OS数据尚未成熟。安全性数据可圈可点,与O药+Y药相比,RELA+O药依从性优势较为明显,3/4级AEs发生率与因AEs导致治疗中止的比例相对更低

图3   黑色素瘤一线治疗方案数据对比。(来源:YERVOYLABÒLabel 、2021ASCO,丰硕创投整理)

如同BMS首席医学官所言,一线黑色素瘤治疗中仅有1/3患者能够使用已有的双I-O组合疗法,存在2/3患者未能获得**方案的治疗,这也正是RELA+O药新组合的机会。

  • 黑色素瘤新辅助治疗

尽管黑色素瘤的新辅助治疗尚未成为标准护理,但多项临床研究正在进行。今年RELA+O药在ASCO上公开的数据,在30名患者接受新辅助治疗后手术,获得迄今为止最高的pCR率—59%,且治疗过程没有报告3/4级AEs。而在Y药+O药新辅助(包括高、低剂量组)的临床研究中,pCR率在30-45%,3-4级AEs发生率在20-90%。

被称为“leading tumor”的黑色素瘤,是实体肿瘤免疫治疗中风向标般的存在,在黑色素瘤上的很多关研究成果都能够扩展到其他实体瘤治疗中。上述研究也不仅意味着证明了LAG-3联合PD-1未来在新辅助治疗中的应用前景,未来也可能为其他实体瘤的新辅助治疗开拓新方向。

  • MSS 晚期结直肠癌

转移性结直肠癌(mCRC)中,对于DMMR/MSI-H CRC患者,双免疫疗法成绩斐然。但晚期CRC患者有95%为微卫星稳定型(MSS),MSS mCRC是典型的“冷肿瘤”,对免疫治疗反应性较差,需要与标准疗法瑞戈非尼进行联合治疗。

近期阿斯利康的favezelimab+K药双免疫组合在MSS mCRC治疗中获得突破。今年ASCO 公布了I期临床研究结果,在先前接受过3L+标准治疗的患者中mOS 达到12.7个月(PD-1 CPS ≥1患者群),通常MSS CRC在≥2次治疗后进展,再次治疗的选择十分有限,mOS范围在6-9个月。这也是默沙东Fave+K药组合目前**进入III期临床研究的适应症,与瑞戈非尼+TAS-102的标准疗法的头对头实验。

图4   FAVE+K药在MSS mCRC临床研究数据。(来源:资料2,丰硕创投整理


3
前景展望  

除了激活效应 T 细胞外,拮抗性 LAG3 抗体还可以抑制Treg 抑制活性,这种双重作用机制使其成为一个潜力ICP。相比与PD-1/L1的开发,LAG-3靶点还处于早期发展阶段。目前LAG-3在黑色素瘤治疗中成功证明价值,未来拓展至治疗其他肿瘤的的应用将成为LAG-3靶点爆发的关键。此外,LAG-3临床研究主要集中在联用PD-1/L1或与之开发双抗,对于其他靶点的联用数据还未成熟,开拓新靶点联用治疗策略同样值得关注。



结语
在免疫治疗的时代下,面对PD-1/L1如此内卷的局面,不论是默沙东、BSM等老牌MNC,还是想干一番事业的Biotech,都需要另辟蹊径寻求突破。LAG-3浪潮已至,国际上已有BMS、默沙东率先出击;国内竞争格局未定,最终谁将在LAG-3赛道上胜出,值得期待。



文章来源: 丰硕创投

声明:本文系生物潮转载内容,版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。