三代测序的星辰大海：由点及面，从一到多，一键解决单基因全病种筛查
近日，贝瑞基因向外界公布了第三代测序技术的最新科研进展：由公司参与完成的三代SMA（脊髓性肌萎缩症）临床回顾性研究成果，近期发表于分子诊断领域权威国际学术期刊Journal of Molecular Diagnostics（即时IF=5.568）。
事实上，这是近期贝瑞基因三代科研成果井喷的一个缩影，而随着公司一系列高度兼容的三代产品相继落地，如何由点及面，从一到多，一键精准解决单基因全病种筛查，成为了贝瑞基因三代测序下一站要奔赴的星辰大海。
SMA口服药主动降价，天价注射液纳入医保：
此次三代SMA研究成果由**福利会国际和平妇幼保健院与贝瑞基因联合发表，**福利会国际和平妇幼保健院王彦林教授和贝瑞基因毛爱平博士为这项研究的通讯作者。
近日，山东省药械集中采购平台一则公告，让SMA再度进入大众视野。公告显示，SMA口服药利司扑兰主动申请降价，调整后价格为每瓶1.45万元。按年龄体重计算，价格调整后**使用剂量患者年治疗费用将低于45万元。据了解，利司扑兰今年将继续参与国家医保谈判。而就在去年年底，经历谈判代表的“灵魂砍价”，用于治疗SMA的“天价药”诺西那生钠注射液纳入国家医保，每支价格从70万元直降到3.3万元，一时引发热议。
因“天价救命药”屡屡登上热搜的SMA到底是啥？SMA即脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy），是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力和肌萎缩的遗传性肌肉疾病。SMA为婴幼儿中第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，人群携带率为1/72-1/47，发病率为1/10000-1/6000。
虽然SMA治疗药物已纳入医保或正在积极进入医保的路上，但其终生治疗费用对大部分家庭而言，仍然十分昂贵，且患者的治疗为修正治疗而不能根治。因此，SMA携带者筛查才是最有效的应对方式。此次研究也证明，贝瑞基因三代SMA相比qPCR、MLPA等传统检测方法，覆盖更全面，检测更精准。
图1 三代SMA核心方法学示意图
检出率提高到98%以上，残余风险降低4-5倍：
据介绍，SMA携带者分三种情况：91-94%的携带者只有一个正常功能的SMN1拷贝（1+0），2-5%的携带者含有两个SMN1拷贝，但其中一个包含致病点突变（1+1D），另外4%为沉默型携带者，即有两个SMN1拷贝，但都位于同一条染色体上（2+0）。目前qPCR、MLPA等传统基因检测方法无法检测1+1D和2+0携带者，残余风险最高可达1/415（1/1245-1/415）。
三代测序具有超长读长、无GC偏好、对高度重复等复杂区域也能够准确测序等技术优势，且技术成本持续下降，2025年将实现与二代测序成本持平。在此基础上，贝瑞基因开发出三代SMA基因全面检测（Comprehensive Analysis of SMA, CASMA）技术，全球首次实现SMN1及SMN2基因近30kb全长序列的高效率三代HIFI测序。CASMA还能同时检测SMN1及SMN2基因拷贝数、全基因范围内致病性SNVs及Indels，并主动提示沉默型“2+0”的携带风险。
此次三代SMA回顾性临床研究，CASMA一次性精准检测所有337例样本的SMN1及SMN2基因拷贝数，对SMN1拷贝数缺失的检测灵敏度高达100%。CASMA还成功检测出4例会被qPCR、MLPA等传统方法漏检的SMN1基因点突变携带者（1+1D）。通过专利分析方法，CASMA直接预测出全部7例（来自4个家系）已知“2+0”型携带者。数据显示，CASMA能大大改善SMA患者基因诊断及预后判断，提高SMA新生儿基因筛查效率，将携带者检出率从91-94%提高到98%以上，将残余风险降低4-5倍。
图2 三代SMA检测“2+0”型携带者家系结果示意图
下一站场景，一键解决单基因全病种检测：
事实上，三代SMA只是贝瑞基因三代测序临床转化体系中的一块拼图，无论是科研还是产品落地，都远远不止于此。
不久前，由贝瑞基因提供技术支持的三代CAH（先天性肾上腺皮质增生症）临床回顾性研究成果，发表于检验医学领域权威国际学术期刊Clinical Chemistry（即时IF=11.784）。更早一些，2021年上半年，公司发起了地中海贫血基因图谱（TiGA）计划。2021年7月，由贝瑞基因提供技术支持的三代地贫多中心临床前瞻性研究成果在The Journal of Molecular Diagnostics 上发表。
一系列临床科研成果出炉，还有21台 PacBio Sequel II/IIe 三代测序仪雄厚储备的加持，贝瑞基因已将三代测序技术触达多种罕见病，三代地贫、三代CAH、三代SMA等产品相继落地。其中，三代地贫检测试剂盒近期取得医疗器械注册伦理批件，进入临床试验阶段。三代CAH和三代SMA技术则在2022年双双取得发明专利证书。
至于三代测序下一站应用场景，“一键解决”单基因全病种检测才是贝瑞基因的**目标。贝瑞基因介绍，因为公司的各种产品高度兼容，所以更容易实现一次性解决多种疾病，更重要的是，从一到多，准确性不会受到影响。至于市场方面，在贝瑞基因看来，未来**的应用场景还是携带者筛查，随着数据量越来越大，得到更广泛的临床认可，市场将迎来爆发。
正是有了三代测序这个不错的着力点，贝瑞基因才能将始终以临床需求为中心，在科研、硬件和产品三个维度做文章，以全产业链布局，为大众带来全生命周期健康管理。
贝瑞基因董事长、总经理高扬表示：“我们非常希望能抓住技术跃迁的机遇，在未来的临床场景做到全基因病的筛查和未明确疾病的诊断，成为临床和患者之间的桥梁，践行企业使命，实现价值增长。”