2022年全球抗体药物市场研究报告

今年以来，FDA已经累计批准了8款抗体新药，也迎来抗体药物领域诸多新变化，包括首个C1s抗体，首款延缓一型糖尿病发生的CD3抗体，首个LAG-3抗体，首个IL-36R抗体等。抗体药物形式的创新也越来越多涌现，包括VEGF/Ang2双抗、BCMA/CD3双抗，以及TCR融合蛋白Tebentafusp和Fc突变体Tebentafusp等。回溯至1986年首个抗体新药获批，FDA批准的抗体新药已经累计达到116款。

从市场规模来看，2021年全球抗体新药市场首次突破2000亿美元，2022年前三季度市场规模达到1600亿美元，预计全年降到2200亿美元，年增长率依然保持在10%左右。

抗体药物市场的集中度仍然很高，但也出现许多新的变化。预计今年Keytruda将超过Humira登顶药王，肿瘤抗体代自免抗体成为最畅销抗体药。自免领域，Th17通路出现多款重磅炸弹，IL-17、IL-12/IL-23、IL-23都处于高速增长阶段，Th2通路的Dupixent今年将超过80亿美元，随着适应症的逐步扩展很快将突破百亿美元。多发性硬化症Ocrevus今年销售额将达到60亿美元。眼病领域，融合蛋白Eylea今年将接近百亿美元，IGF-1R抗体今年销售额将超过20亿美元（安进刚刚280亿美元收购Horizon）。多发性骨髓瘤领域，CD38抗体Darzalex今年将达到80亿美元左右。血液病领域FIX/FX双抗今年将达到60亿美元，也是最畅销的双抗新药。

抗体药的纯化工艺

抗体药物的生产主要涉及上游工艺和下游工艺，上游工艺主要涉及抗体药的表达生产，下游工艺主要涉及抗体药的纯化等。

抗体药的纯化离不开Protein A，这是一种来自金黄色葡萄球菌的细胞壁蛋白，可以特异性地域抗体IgG的Fc段结合。Protein A的分子量字42kD左右，包含A、B、C、D、E五个棉球球蛋白结合域。

Protein A应用于抗体药纯化已经有几十年的发展历史，但仍然有进一步优化的必要。如目前的Protein A填料需要低流量才能实现高于30 g/L的结合载量，从而导致产量较低。赛多利斯研发的Sartobind® Rapid A，则可以在高流速条件下实现实现稳健的高产量单克隆抗体捕获。

针对Sartobind® Rapid A的抗体纯化工艺验证

使用标准细胞培养技术（搅拌式生物反应器）在CHO细胞中表达所有4种重组人单克隆抗体。在Sartorius 5 L Biostat®反应器中以分批模式培养14天。使用Sartorius Sartoclear® DL20和DL60在两步深层过滤中进行细胞澄清，随后使用Sartorius Sartopore® 2 XLG进行无菌过滤。采用Sartorius Sartobind® Rapid A，膜体积（MV）为1.2 mL。使用的缓冲液、层析条件具体如下表所示。

试验中评估了对流扩散（Convecdiff）Sartobind® Rapid A层析膜在200次循环内的稳健性和再现性。循环研究包括检测紫外痕迹、压降、洗脱峰对称性和产品的关键质量属性，如产率、单体含量、HCP和hcDNA去除率以及蛋白A配体浸出率。图1显示了200次循环内所有四种单克隆抗体在280 nm处的紫外线吸收叠加情况。所有四种单克隆抗体均成功完成预期的捕获循环次数，再现性高。紫外信号的峰值形状非常一致。在整个过程中没有观察到明显的峰加宽或偏移。只有mAb 3的紫外信号在上样过程中显示出轻微变化。这是由于收获细胞培养液（HCCF）在加工过程中降解，导致产率下降。200次循环的总处理时间约为34小时。

试验还检测了200次循环的压力变化。对流扩散（Convecdiff）Sartobind® Rapid A层析膜的压降变化在0.2巴范围内之内，表明该膜在200次循环应用条件下未受到严重污染影响。

此外，试验中还分析了产品的关键质量属性（CQA），包括HCP去除率、hcDNA去除率、蛋白A配体浸出和高低分子量（HMW和LMW）种类。如图3所示，在200次循环内，每种收获细胞培养液（HCCF）的HCP和hcDNA去除结果一致。由于HCCF中HCP和hcDNA含量较低，单克隆抗体（mAb）3和4的对数下降值（LRV）较低。如前所述，mAb 3 HCCF在处理时间内不稳定，这也导致LRV在130次循环后降低。然而，对于hcDNA损耗，没有观察到任何影响。在超过200次循环中，四种不同单克隆抗体的HCP和hcDNA去除率取得了一致的结果。这表明，Sartobind® Rapid A 具备优异的循环能力和稳定性，无需优化纯化方案。

所有分析的CPP和CQA值在200次循环内均显示出非常高的一致性。在第130次循环之前，mAb 3也显示出一致的数值。但此后，其收获细胞培养液（HCCF）开始降解并形成聚集体。因此，表4中列出了该单克隆抗体的两个值，证明在第130次循环之前，Sartobind® Rapid A获得了良好、一致的CPP和CQA值。

在使用Sartobind® Rapid A对流扩散（Convecdiff）层析膜进行纯化的四种单克隆抗体（mAb）中，有三种的产率非常高。仅mAb 4的产率较低。通过进一步优化方案，可以提高该单克隆抗体的产率。此外，该膜表现出较低的聚集和碎片形成倾向，导致洗脱馏分中的单体浓度显著较高。此外，在200次循环内，洗脱液的洗脱体积和单克隆抗体浓度没有显著变化（5-6 mV；5-6.5 g/L，取决于HCCF）。另一个重要参数是纯化过程中蛋白A配体从膜中的浸出。分析表明，产品的蛋白A配体浸出水平非常低，平均为3.4 ppm。与常见的蛋白A树脂相比，配体浸出处于可比水平。但是就像树脂的典型性能一样，尽管在每次循环后都用NaOH清洗，其结合载量并未明显下降。

潜在的计算产量非常高，这是由于层析材料的循环时间很短（平均循环时间为10–11分钟）并且固定相很低（1.2 mL MV）。四组实验之间的差异是由于进料浓度和达到的结合载量不同所致。进料浓度和结合载量可以直接影响循环时间。

Figure 3:   Sartobind® Rapid A在特定时间间隔捕获单克隆抗体1-4的HCP和hcDNA去除能力（对数下降值）。

本研究考察了新型对流扩散（Convecdiff Sartobind® Rapid A层析膜从收获细胞培养液（ HCCF）中捕获单克隆抗体的有效性。在分析了关键工艺参数（ CPP）和关键质量属性（ CQA）后，结果表明在 200次循环后未出现与膜相关的性能下降。该蛋白 A膜采用了一种新型结构。在这种结构中，质量传输并非为主要扩散或纯对流形式，因此不能像填充床层析柱一样用 HETP或板数来测试包裹膜的稳健性 。有鉴于此，研究人员评估了该膜在使用寿命期间的结合载量（以产率衡量）、压降、杂质去除、配体浸出和洗脱体积。这些参数是表示蛋白 A固定相稳健性和结垢倾向的指标。

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