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降糖&减重明星靶点:GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21

2023-05-24 11:57

5月15日,华东医药宣布其小分子GLP-1 受体激动剂在美获批开展针对成人 2 型糖尿病的 I 期临床试验。

近期诺和诺德公布2023 Q1财报,诺和诺德司美格鲁肽药物总计销额约42.23亿美元,其中减肥药Wegovy销额约6.7亿美元,同比大涨225%。
5月5日,恒瑞GLP-1R/GIPR新药获批减重临床。
2月和4月,礼来替尔泊肽的**减重III期和全球III期相继成功,有望今年获批,针对降糖的药物mounjaro放量显著,远超度拉糖肽和司美格鲁肽。
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目前在降糖和减重领域GLP-1R靶向药已占据了半壁江山,同时GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 双靶点和多靶点药物也纷纷入场。

01

靶点简述



  • GLP-1

胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是肠L细胞在营养消耗后释放的一种含30个氨基酸的肽激素。它存在于胰腺β细胞以及心脏、肾脏、肺、胃肠道和中枢神经和周围神经中。

受体GLP-1R包含130个氨基酸长的细胞外结构域(ECD),该结构域结合GLP-1的C末端螺旋部分,启动了肽受体的相互作用。GLP-1的N末端部分与受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用,进而稳定GLP-1R的活性构象以触发细胞内信号激活。


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GLP-1肽激动剂与GLP-1R相互作用模式[2]
胰腺β细胞中,GLP-1R激活后通过Gs蛋白促进cAMP的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。

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GLP-1/GLP-1R信号通路[3]
GLP-1能够增强葡萄糖诱导胰腺β细胞分泌胰岛素,促进β细胞新生,减少胰高血糖素分泌,延缓胃排空,促进饱腹感,增加外周葡萄糖处理。这些多重效应引起了人们对寻找长效GLP-1受体激动剂(GLP-1R)以治疗2型糖尿病的极大兴趣。


  • GIPR
葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是由位于小肠近端的K细胞分泌的。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人类GIP分泌的有效刺激物。
其受体GIPR属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B1亚家族,由胞外N端,7个跨膜结构域以及胞内C端构成。
GIPR结合配体后,通过与Gsα结合,诱导腺苷酸环化酶活化,增加细胞质中的cAMP水平,随后cAMP产量的增加导致PKA的调节亚基从催化亚基中分离,然后转移到细胞核促进CREB磷酸化,导致GH表达增加和细胞增殖。

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GIPR介导的信号通路[5]
吉满生物推出构建GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21过表达稳定细胞系/抗体的服务(详细数据见文末),充分满足药物研发需求,助力药物临床申报。

  • GCGR

胰高血糖素受体(GCGR)也属于B类GPCRs家族的一员,在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。

GCGR主要存在于肝脏。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢,从而维持体内血糖浓度。
在体内,GCGR与配体结合主要通过激活Gs蛋白发挥作用。然而,越来越多的研究表明,GCGR还可以与其他类型的G蛋白,如Gi和Gq相互作用,发挥不同的生物学效应。
活化的GCGR通过与异三聚体Gs结合,诱导腺苷酸环化酶激活,进而产生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA),促进肝糖原分解和糖异生增加,最终导致体内血糖升高。GCGR/胰高血糖素还激活了另一种信号通路,即通过耦合Gq增加第二信使IP3和Ca2+

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GCGR介导的信号转导途径[4]

  • FGF21

成纤维细胞生长因子21(FGF21)与FGF19和FGF23一起是FGF超家族的内分泌成员。肝脏是FGF21产生的主要部位。此外,肝外组织,如白色和棕色脂肪组织和骨骼肌也表达FGF21。
在2005年一项早期的研究报道中,FGF21被发现是一种有效的代谢调节因子。它的代谢活性包括刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取,阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。FGF21首次被提倡作为2型糖尿病的一种新型、有效的治疗策略。
FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和β-Klotho,当两者结合时,FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢,从而导致体重下降。
但由于天然FGF21分子量小,易聚集及C端不稳定等特性,导致其半衰期短暂,体内生物利用度低,大规模工业生产困难,严重制约其成药性。

02

竞争格局



  • 上市产品

在降糖市场,多款GLP-1R降糖药在国内及全球获批,是全球市场上除胰岛素外市场规模**的降糖药,市场集中度持续提升。同时,周制剂产品对每日注射剂型的替代趋势愈发明显。
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已上市GLP-1R药物
  • GLP-1R/GCGR

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  • GLP-1R/GIPR

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  • GIPR/GLP-1R/GCGR

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从市场情况来看,GLP-1R市场仍然是礼来和诺和诺德两大巨头的竞争,2022年礼来度拉糖肽销额74.4亿美元,而诺和诺德的司美格鲁肽降糖和减肥领域销额共109.42亿美元,实现反超。礼来替尔泊肽自去年上市放量显著,且随着后续8种适应症的扩展,有望超越度拉糖肽和司美格鲁肽。此外,从在研情况来看,多款在研降糖和减重药物也已表现出比较眼的数据。

用心做好细胞,为更好的靶向药

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吉满生物科技(上海)有限公司,是位于上海浦东的一家以创新为驱动的工程化细胞系研发公司,基于自有的国内**报告基因平台、慢病毒平台以及最迅速的药研网资讯平台,目前已构建出500余株现货单克隆细胞系产品,覆盖ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新药热门靶点,其中有90余靶点开发有对应luciferase reporter方法,更有国内**/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平台。
GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21细胞系产品列表

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部分结果:

GM-C09150:H_GLP1R Reporter CHO-K1 Cell Line
使用GLP-1(7-37)药物激活验证结果

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GM-C09151:H_GCGR Reporter CHO-K1 Cell Line


使用Glucagon激活药物验证结果

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GM-C25536:H_GIPR Reporter CHO-K1 Cell Line

使用GIP (Human)激活药物验证结果

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GM-C19834   :H_FGF21 Reporter HEK-293 Cell Line

使用Human FGF-21药物激活验证结果

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吉满生物助力药物研发,紧随前沿靶点资讯,储备几百株现货细胞,覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域近200余个靶点。

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2020年底成立专业细胞系子品牌DDXCELL,同时已建立了DDXCELL现货查询小程序。截止当前已布局近200个热门靶向药靶点500余株细胞系,旨在助力、加速大分子早期研发,做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。
参考:
1.Doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01687.x.
2.Doi: 10.1021/acschembio.0c00722.
3.Doi: 10.1152/ajpendo.00551.2012.
4.Doi: 10.1124/mol.109.060111.
5.Doi: 10.3389/fendo.2020.596554.
6.Doi: 10.1016/j.molmet.2020.101139.
7.Doi: 10.1210/endrev/bnz002.
8.https://www.cusabio.com/c-21046.html.
9.Doi: 10.1038/s42255-021-00354-2.
10.Doi: 10.1016/j.canlet.2020.11.026.



来源:药研网

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