清华大学医学院发表Ⅱ型糖尿病的新疗法

2024-03-01 08:30

糖尿病（DM）由一系列以高血糖为特征的功能障碍组成，已成为全球***的慢性疾病之一。2020 年，超过 4.36 亿人患有糖尿病，预计到 2045 年，这一数字将达到 7 亿。其中，1型糖尿病 (T1DM) 是由胰岛素生成不足引起的，而2型糖尿病 (T2DM) 则与胰岛素分泌不足有关。目前，T2DM 的某些病理，如β细胞耗竭、肝功能障碍、胰岛素抵抗和全身炎症，使用现有的传统药物仍然难以治愈。

近日，清华大学医学院的研究团队在行业期刊《Stem Cells International》上发表了题为《Mesenchymal Stem Cells (MSCs): A Novel Therapy for Type 2 Diabetes》（间充质干细胞 (MSC)：2 型糖尿病的新疗法）的研究成果。该研究总结了 MSC 治疗 T2DM 的新机制，间充质干细胞在T2DM各种病理过程中的多种潜在机制，例如β细胞耗竭、肝功能障碍、胰岛素抵抗和全身炎症等。现摘记如下，仅供学习之用。

促进β细胞再生

MSCs通过促进内源性胰岛β细胞的再生来促进胰岛素的产生，尽管之前的研究已经证明MSCs可以在体外分化为β细胞或胰岛素产生细胞，但越来越多的证据表明，输注的MSCs在体内可能发生有限的分化，以促进胰腺再生和改善胰腺功能。因此，尽管MSCs可以启动内源性胰岛素产生并刺激β细胞增殖，但MSCs转分化为β细胞和移植植入可能对胰腺功能的恢复没有显著贡献。研究发现，MSCs通过分泌多种细胞因子和生长因子展示其修复潜力，包括转化生长因子- (TGF-) β、白细胞介素- (IL-) 6 和 VEGF，它们通过旁分泌和自分泌作用参与增强胰岛功能并促进血管化过程。此外，MSCs能够通过清除受损的线粒体和增加胰岛素颗粒的数量来增强自噬体的形成。线粒体是细胞能量产生、信号传导和细胞凋亡的关键参与者，其功能障碍已成为各种疾病的标志，包括糖尿病、缺血、炎症和衰老。越来越多的研究表明，MSCs介导的线粒体转移是拯救受损细胞和恢复线粒体功能的支柱。

维持肝脏代谢稳态

T2DM 与肝功能障碍（MAFLD）密切相关，大约 57% 至 80% 的 T2DM 患者患有 MAFLD。简而言之，MAFLD 和 T2DM 之间的关系是复杂和双向的，因为它们具有相似的特征和代谢综合征，例如肝脂质积累、氧化应激和葡萄糖耐量。研究发现静脉移植的MSCs可以显著降低由 HFD 引起的一系列肝功能紊乱的生化标志物，例如碱性磷酸酶（AKP）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST），这意味着MSCs可以改善T2DM患者的肝功能。

减轻胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是 T2DM 的一个独特标志，T2DM进展过程中细胞无法对胰岛素做出反应。研究发现，静脉注射 BM-MSC 可以增加胰岛素靶组织中 GLUT 的表达并提高胰岛素受体底物 1 (IRS-1) 和 AKT 的磷酸化，说明 MSC 能够减轻糖尿病患者的胰岛素抵抗。此外，还表明 Mitsugumin 53 (MG53)（一种促进骨骼肌中 IRS-1 泛素酰化的 E3 连接酶）受到 MSC 的抑制。类似于骨骼肌负责胰岛素刺激的葡萄糖处理的 70%-80%，抑制 IRS-1 信号通路也可能有助于减轻胰岛素抵抗。另外，肝功能障碍和随后的肝脏疾病中的胰岛素抵抗与炎症介质及其下游信号分子的过量产生有关，有证据表明 NOD 样受体蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体在肥胖诱导的胰岛素抵抗中发挥重要作用。MSCs在T2DM治疗中的应用列证了通过MSCs的免疫反应调节来抑制NLRP3的形成，从而增强肝细胞中IRS-1和GLUT4的功能。

调节全身炎症

众所周知，肥胖相关胰岛素抵抗的发病机制包括慢性低度炎症和免疫系统的激活。因此，肿瘤坏死因子-(TNF-) α、白细胞介素-(IL-)1β和IL-6等全身炎症细胞因子的过度表达伴随着代谢综合征的发病机制，包括胰岛素抵抗、动脉粥样硬化和糖尿病等。同样，外周或组织驻留免疫细胞及其调节功能的异常变化总是伴随着糖尿病的发展，这表明T淋巴细胞（T细胞）、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞被认为同时参与T2DM的进展。人们普遍认为MSCs具有免疫特权特性。MSCs对 T 细胞、B 淋巴细胞 (B 细胞)、树突状细胞 (DC) 和 NK 细胞的免疫调节作用就是例证，主要通过旁分泌作用，涉及酶、趋化因子、细胞因子、抗炎介质的分泌，生长因子和细胞外囊泡。此外，在特定微环境下，炎症因子可以动员MSCs，说明MSCs可以诱导巨噬细胞转变为抗炎表型，从而减轻T2DM的胰岛素抵抗。

根据上述研究的临床前和临床结果，基于MSC的疗法在动物研究和临床试验中都在T2DM治疗方面取得了巨大进展。间充质干细胞（MSCs）对T2DM的治疗作用是多方面的，课题组研究总结了可能的治疗机制是：MSCs可以通过免疫抑制功能改善全身炎症状态，减少胰岛β细胞凋亡以增加胰岛素分泌，改善肝脏代谢状态。

来源：湖南省生命科学研究院

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