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把猪肝、肾联合移植给人,中国又完成一项世界首例!

2024-05-24 08:36
5月22日,昆明医科大学**附属医院宣布,在中国工程院院士董家鸿和昆医大一附院院长曾仲的带领下,我国科学家团队在昆明成功完成了全球首例猪-人肝、肾联合异种移植。

这是继今年3月14日空军军医大学西京医院宣布完成全球首例猪肝人体移植后,我国在异种大器官移植领域的又一大创举。手术非常成功,术中移植肾脏开放血流后即有尿液流出,移植肝脏开放血流后有胆汁分泌。

放眼全球,自2021年起,异种大器官移植似乎瞬间进入加速期,3年来全球已接连完成多例猪心、猪肝、猪肾的人体移植。在美国,已有团队宣布,有望在2024年正式启动异种大器官移植的临床试验。

“供体器官严重短缺,是制约器官移植发展的瓶颈,异种器官移植被认为是有希望在未来解决这一难题的重要方法。”董家鸿院士在新闻稿中表示,此次研究的顺利开展,将在基因编辑方案改进、移植免疫基础研究、异种移植技术发展方向探索等方面,发挥至关重要的作用。

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把猪的肝、肾植入人体

根据昆医大一附院官方微信公众号发布的信息,本次肝脏、肾脏的供体来自一只69公斤、经过8处基因改造的医用猪,由云南农业大学魏红江教授团队培育。

移植受者是一位52岁自发性脑出血合并脑疝形成的男性患者,由外院转诊至昆医大一附院。经全力抢救无效,通过严格的脑死亡判定程序,患者被判定为脑死亡,家属同意无偿参与异种器官移植的科学研究,为人类异种器官移植事业做出贡献。

手术由昆医大一附院、清华大学附属北京清华长庚医院联合完成。两院的器官移植科、麻醉科、手术室、重症医学科等十多个科室几十位专家组成联合攻关团队,整个手术历时八个半小时顺利完成。

肾脏选取的移植方式是异位肾移植,团队选择受者左下腹行弧形切口,刘涛主任、范振磊主治医师、李益飞主治医师将移植肾静脉与髂外静脉吻合,肾动脉与髂外动脉吻合。吻合完毕开放循环后,移植的猪肾颜色鲜红,尿液自移植肾输尿管流出。

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卢倩主任、林杰副主任、吴广东主治医师修整供体肝脏/图片来自昆医大附一院


肝脏移植则选用了原位辅助部分肝移植的形式。在肾移植结束后,曾仲主任、黄汉飞主任先切除了受者的左半肝,卢倩主任、林杰副主任、吴广东主治医师将供体肝脏进行修整,董家鸿院士、曾仲主任、卢倩主任、黄汉飞主任吻合了移植肝脏血管。移植肝脏开放血流后,胆管内即见胆汁流出。术后B超显示,移植肝脏和肾脏的血流良好。

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董家鸿院士、曾仲主任、卢倩主任、黄汉飞主任吻合移植肝脏血管/图片来自昆医大附一院


曾仲教授介绍,此次异种肝、肾联合移植的手术方式,是在前期“基因编辑猪-猴”异种器官移植研究的基础上,首次创新性应用于异种肝、肾联合移植的临床研究。在研究终止前,移植的肾脏已持续工作超过7天,研究终止后取出的移植猪肾质地良好、颜色正常。

“此次‘基因编辑猪-人’异种肝、肾联合移植在国内外均未见同类报道,是世界首例异种肝、肾联合移植的临床研究。”董家鸿院士在新闻稿中称,研究中取得的数据,初步证实了异种基因编辑器官与人类免疫系统独特的相互作用现象,以及人体环境中不同异种器官在基因表达模式、免疫反应差异等方面的特异性。

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培育“世界**猪”

本次全球异种器官移植新纪录的背后,是云南农业大学魏红江教授团队为之20年的研究攻关。

此次肝肾联合移植使用的滇南小耳猪,就是魏红江教授团队等培育的。这只猪经过8处基因编辑:包括敲除3个猪的异种糖抗原合成基因,以消除超急性排斥反应。

同时,为有效缓解人补体系统激活导致的急性排斥、避免凝血紊乱导致的排斥,团队还为猪转入3个人的补体调节蛋白和2个抑制凝血的调节蛋白。

根据《器官移植》今年3月文章,在此前进行的异种器官移植临床研究中,有2项采用了单基因修饰猪,其余皆为10处基因编辑。

魏红江教授表示,科学家们已经能够对猪的基因进行编辑,从而提高其器官与人体的兼容性。目前,多基因编辑猪作为异种器官供体的方案正在被广泛研究和验证。

根据云南农业大学报道,2004年,魏红江开始组建实验室。此后十多年间,他和团队成功培育出多个“世界**猪”,包括全球**头版纳微型猪近交系体细胞克隆猪,**头成活的孤雌生殖克隆猪等。

2017年9月,Science以封面文章形式,发表魏红江团队与美国eGenesis公司、哈佛医学院团队等联合研究成果,称他们培育出世界首批内源性逆转录病毒被灭活的猪。

内源性逆转录病毒存在于猪的基因组中。移植到人体后,这类病毒或被激活并感染人类细胞。这被视为异种器官移植临床实施延迟的主要原因之一。

而魏红江等人的研究成果意味着人类从根本上,解决了猪器官用于人体移植的异种病毒传播风险。彼时,中外多家媒体争相报道,称“这是异种器官移植发展中充满希望的**步”。

据“澎湃新闻”当时报道,当被问及合作初衷时,美国eGenesis公司称“因为中国有世界上**的猪克隆平台和技术人员,我们和云南农大的魏老师有紧密的学术合作关系。”

今年3月21日,美国哈佛大学麻省总医院完成全球首例活体猪肾移植。术后,该名患者存活近两个月。手术使用的猪肾由eGenesis公司提供,其灭活内源性逆转录病毒的思路就是上述魏红江团队等研究成果。

前述《器官移植》文章显示,在迄今完成的异种器官移植临床研究中,只有2022年初世界首例猪心移植患者被观察到猪病毒感染,这或是其死因之一。目前还不清楚这种感染是如何发生的。

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全球异种大器官人体移植,中、美领先

根据世界卫生组织统计,全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。在我国,每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植,但器官供需比仅为1:30。

异种器官移植提供了一种**想象力的解决方案:有一天,经过基因编辑的猪器官可能成为一种商品,让无数在等待中的患者延续生命。

从2021年起,全球异种大器官人体移植研究加速推进,主要集中在中、美两国。2021年10月20日,美国纽约大学朗格尼医学中心打响了“**枪”,团队宣布首次完成基因编辑猪肾脏的异位人体(脑死亡病人)移植,研究期间肾脏运行良好,未产生排异反应。

此后几年,纽约大学又至少完成两例脑死亡病人的猪肾移植。到今年3月21日和4月24日,美国哈佛大学麻省总医院、纽约大学相继宣布,完成全球首两例猪肾人类活体移植,前者在肾移植的基础上,还辅以人工心脏植入。

而在心脏移植方面,美国马里兰大学分别在2022年1月7日和2023年9月20日宣布,率先对两名终末期心衰患者进行了猪心移植。手术完成后,两名患者的存活时间分别为2个月和6周。我国科学家团队在2023年年底尝试了猪到猴的心脏移植研究,术后猴子存活时间超过46天,创造国内新纪录。

今年西京医院、昆医大一附院—清华长庚医院联合团队等相继完成的两台手术,则率先在全球范围内开启了人体内的猪肝移植尝试。此前,西京医院已经在肝脏异种移植动物实验的存活时间上,创造了世界纪录。

“相较于肾脏和心脏,肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能,解剖结构和生理功能更为复杂,异种肝脏移植技术的难度和科学意义更大。”窦科峰院士曾公开表示。

根据最新披露的信息,至少有2个达标的美国科研团队或将于今年进行异种大器官移植的临床试验申报,有望在明年年底前正式获批开展。

我国尚未出台明确的标准,界定在何种条件下允许大器官异种移植正式开展人体试验。2022年4月,在国家卫生健康委指导下,中国器官移植发展基金发布了《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》,明确对于异种器官移植,应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度,加强基础研究,谨慎推进临床研究,清醒认知相关风险。

根据前述《器官移植》文章,优化动物到人类的移植显然需要更长时间的努力。异种肝脏、肺移植的研究较慢,未来进入人体试验,也将与心、肾异种移植面临共同的问题。

来源:医学界