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降低胆固醇水平近80%!阿斯利康潜在“first-in-class"小分子临床数据亮眼

2024-05-31 09:09

5月30日,阿斯利康(AstraZeneca)在欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)公布其在研口服PCSK9抑制剂AZD0780于1期临床试验中取得积极结果。当AZD0780与他汀类药物瑞舒伐他汀(rosuvastatin)联用时,可降低患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平近80%。AZD0780已在今年1月进入2b期临床试验用于治疗血脂异常患者。


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血浆中LDL-C水平升高是心血管疾病的主要风险因素,估计每年导致全球约260万人死亡。尽管目前有多种获批疗法,但全球血脂异常负担仍在增加。超过70%的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者仍未达到其LDL-C目标值,因此高风险患者对于更多样化和更有效治疗方案的需求仍未得到满足。


此次公布的1期试验旨在评估AZD0780作为单药及与瑞舒伐他汀联合使用时,对未经治疗的高胆固醇血症患者血浆中LDL-C水平的药效学、药代动力学、安全性及耐受性。受试者每天服用安慰剂、30毫克或60毫克AZD0780(每组n=15)持续四周。另一队列则包括35名受试者持续服用20毫克瑞舒伐他汀三周,然后服用30毫克AZD0780或安慰剂,持续四周。


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图片来源:123RF


分析显示,在未经治疗的高胆固醇血症患者中,AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上,显示出52%(95% CI:-57,-45)的LDL-C水平显著下降,与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。此外,比较进食与空腹服药的初步数据表明AZD0780对进食具有灵活性。未报告严重不良事件,AZD0780显示良好的耐受性。


AZD0780是一种口服、潜在“first-in-class"的PCSK9小分子抑制剂,开发用于治疗无法通过他汀类药物控制的血脂异常患者。


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PCSK9是一个经过临床验证用于降低LDL-C水平的靶点。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白受体(LDLR)的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。


目前,靶向PCSK9以降低胆固醇的开发管线主要可分为两个大方向。**大类为口服小分子,以阿斯利康的AZD0780与默沙东(MSD)的MK-0616为代表。MK-0616是一种与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDLR相互作用的大环分子,可通过每日片剂形式给药。在一项2b期临床试验中,高胆固醇血症患者随机接受4种不同剂量(6 mg-30 mg)的MK-0616或安慰剂的治疗。试验结果显示,在第8周,所有剂量的MK-0616与安慰剂相比,均显著降低患者的LDL-C。降低幅度为41.2%(6 mg)到60.9%(30 mg)。患者在服药两周后疗效就接近峰值,并且在为期8周的治疗中得到维持。目前,MK-0616已进入3期临床研究阶段。去年年底,默沙东在**启动了MK-0616的两项国际多中心3期临床研究,针对适应症包括动脉粥样硬化、高胆固醇血症。值得一提的是,该疗法获选为猎药人网站(drughunter.com)2023年度十大“明星”小分子之一。


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▲MK-0616显著降低患者LDL-C(图片来源:参考资料[2])


另一类PCSK9靶向疗法则是利用基因编辑方式来抑制PCSK9的表达,这类疗法有望做到一次给药,长期维持患者低胆固醇的目标。Verve Therapeutics所开发的在研单碱基编辑器VERVE-101便是其中一例。在2023年11月所公布VERVE-101的1期试验数据显示,接受高剂量治疗的一位受试者在半年内维持了55%的LDL-C降低,这也是人体内基因编辑的首次概念验证。VERVE-101预计将在2024年下半年公布更多数据,而同样靶向PCSK9但与VERVE-101设计不同的VERVE-102将在2024年上半年启动1期临床试验。


诺华(Novartis)所开发的PCSK9靶向siRNA疗法Leqvio(inclisiran)在单次注射后的基因沉默效果亦显示可维持长达半年。去年8月所公布的ORION-8临床3期试验长期数据显示,每年两次给药Leqvio加上他汀类药物治疗,可使ASCVD、ASCVD或杂合体家族性高胆固醇血症(HeFH)风险增加患者的LDL-C持续降低超过6年。此外,RNAi疗法初创公司圣因生物的主打产品SGB-3403也已在**和澳大利亚进入临床试验阶段。SGB-3403是一种靶向肝细胞PCSK9的siRNA-GalNAc结合物,采用了圣因生物的新一代GalNAc偶联技术递送到肝脏细胞,通过RNAi抑制肝脏PCSK9蛋白的合成。


来源:药明康德