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后线肝癌ORR达50%,潜在10亿品种崭露锋芒

2024-07-02 11:05
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再次结缘ESMO

2023年10月16日一则不起眼的消息,使得后来的和誉医药,从当时的2.59块,日常成交额在几万到几十万之间,忽然之间,迎来了量价齐涨,股价在当年11月涨到了3.84块,成交额一度放大到四千多万。

这一切都源自于这么一则消息:FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)和口服小分子PD-L1抑制剂ABSK043将在ESMO会议上披露临床数据。

其中最为亮眼的,当属Irpagratinib (ABSK011) 后线单药治疗肝细胞癌(HCC),BID剂量组合取得了ORR超过40%的突出数据,并且安全性优异,所有剂量组的≥3级TRAE为29.5%,BID剂量组≥3级TRAE为16.7%。   

具体解读可看我们当年10月19日发的文章《复刻股价暴涨40倍?和誉医药后线肝癌单药ORR 40.7%!》。

时间拨回到现在,2024年5月14日,和誉医药宣布将在ESMO GI大会上展示FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗晚期HCC的最新数据,详细数据已在德国柏林时间6月27日下午15:35-16:30会议上公布,也就是北京时间周五上午。

Irpagratinib (ABSK011)再次结缘ESMO,不过这次是ESMO GI大会,从ESMO GI官网上披露的摘要来看,这一组合后线治疗HCC,220mg BID剂量组ORR超过50%(5/9),周五最新的官网数据达到50%(5/10),那么这次还会不会迎来量价齐涨呢?

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图 Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗晚期HCC的数据摘要(来源:ESMO GI)   

我们不如先对这次数据进行解读。

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安全性

从单药到联用,首先要考量的,就是安全性问题。

下面先看下整体耐受性。

在摘要里的36名患者中,有83.3%曾接受过前线治疗,即这次数据几乎是后线疗法数据

从摘要中披露的安全性来看,≥3级TRAE率在2名及以上患者报告过的,包括ALT升高(6/36,16.7%)和AST升高(3/36,8.3%),虽然总体≥3级TRAE率摘要里未披露,但按照现有数据,猜测≥3级TRAE率应该在20-30%之间

下图是FDA基于3期随机对照临床试验批准的后线HCC疗法。从≥3级TRAE/TEAE率看出,Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合的潜在20-30%,是远低于单药TKI的,Regorafenib和Cabozantinib分别为50%和67.7%。

这里有两个重点,Irpagratinib (ABSK011)是后线HCC疗法里,一众TKI里安全性**的,同时双药组合的安全性也优于单药   

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图 基于3期随机对照临床试验获批的后线HCC疗法(丰硕创投整理)

下图是中国和美国获批的一线HCC疗法。从≥3级TRAE/TEAE率来看,Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合和双免疫组合相当,在20-30%之间,并且低于其他3组免疫联合抗血管生成组合(34-43%)

而且摘要中披露,Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合的治疗相关SAE率为11.1%(4/36),也是低于目前一众一线HCC疗法的(17-24%)   

拿后线患者去和一线患者作比较,本就不合适,因为后线患者的耐受性更差,但是在“更差”的环境下,Irpagratinib (ABSK011)组合也能做出比一线主流组合相当甚至更低的≥3级TRAE/TEAE发生率和治疗相关SAE率,反而更能说明Irpagratinib (ABSK011)优异的安全性。

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图 中国和美国获批的1L HCC疗法(丰硕创投整理)

看完整体耐受性之后,下面就看下细分AE了。

Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合,仅有一项AE的≥3级TRAE率超过10%,那就是ALT升高(6/36,16.7%)。

相似的,一线HCC疗法里,同样仅有一项AE的≥3级TRAE/TEAE率超过10%的,有免疫疗法联合抗血管生成贝伐珠单抗组合,以及抗血管生成TKI单药疗法,并且他们的AE并不重叠,Irpagratinib (ABSK011)是肝毒性,现有疗法是高血压。   

首先意味着Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合与现有疗法相比,≥3级TRAE率超过10%的AE种类数并不多,和大多数疗法持平,仅有一项。

其次,不重叠的AE,也意味着Irpagratinib (ABSK011)乃至Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合,与现有一线HCC疗法是互补的,未来在HCC一线环境中,完全有可能形成FGFR4+PD-L1双药,FGFR4+VEGF双药,以及FGFR4+PD-L1+VEGF三药这样的组合。

关于这3种组合,现在公布了FGFR4+PD-L1的双药方案数据,FGFR4+VEGR(仑伐替尼)的双药方案试验也在23年9月份获批临床了。

看完整体耐受性,和细分AE之后,若觉得对潜在20-30%的≥3级TRAE率,和11.1%的治疗相关SAE率,以及仅有1项≥3级TRAE率在10%以上的AE事件感到不错的话,不妨再看下细分剂量,会有更高的期待

这次摘要里披露的数据,QD剂量组有12名(180mg和320mg各6名),BID剂量组有24名(160mg和220mg分别为8名和16名),合计36名,也就是有1/3是QD剂量组的患者

从去年ESMO Irpagratinib (ABSK011)单药治疗后线HCC数据来看,QD剂量组的耐受性要比BID剂量组的差很多,下图看出,QD剂量组的≥3级TRAE为37.5%,比BID剂量组的16.7%,足足高出一倍以上   

所以,若细分剂量组的话,BID剂量组的安全性会比目前摘要里披露的数字要更优异

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图 2023 ESMO Irpagratinib (ABSK011)单药治疗后线HCC数据(和誉医药推介材料)

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有效性

220mg BID剂量组的ORR达50%(5/10),从ORR来看,要比现有疗法都高出许多,后线疗法普遍在4-11%,一线疗法普遍在18-30%

而且这样的数据乃后线疗法数据,83.3%的患者接受过前线治疗,在现有的治疗环境下,HCC一线疗法中主要以免疫疗法+抗血管生成疗法的组合为主,也就是说,大部分接受过免疫疗法的患者,再次接受包含免疫疗法的组合(FGFR4+PD-L1),仍能取得如此亮眼佳绩   

ORR数据仅仅是一方面,从缓解时间来看,更能体会到这次数据的意义。2023年ESMO的单药数据,当时披露的最长缓解时间为9.6个月,这次联合Atezolizumab之后,最长缓解时间变成15.4个月

据ESMO GI会议现场的朋友说,这次试验的患者基线都挺“差”的,若真的是这样的话,那ORR达50%,最长DOR为15.4个月(试验截止日期)的含金量就更加高了

现有一线HCC疗法中,有IMbrave150和REFLECT披露了亚组分析的具体数值,下面看看不同基线对有效性数据的影响有多大,尤其是ECOG PS评分0或1,BCLC分期B期或C期,既往有无乙肝感染等。

在IMbrave150试验的ORR亚组分析中,ECOG PS=1分和BCLC C期的ORR数值要更低。   

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图 IMbrave150试验的ORR亚组分析(DOI:10.1016/j.jhep.2021.11.030)

在IMbrave150试验的PFS亚组分析中,ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的PFS数值要更低。   

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图 IMbrave150试验的PFS亚组分析(DOI:10.1016/j.jhep.2021.11.030)

在IMbrave150试验的OS亚组分析中,ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的OS数值要更低。   

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图 IMbrave150试验的OS亚组分析(DOI:10.1016/j.jhep.2021.11.030)

在REFLECT试验的PFS亚组分析中,ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的PFS数值要更低。   

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图 REFLECT试验的PFS亚组分析(DOI:10.1016/S0140-6736(18)30207-1)

在REFLECT试验的OS亚组分析中,ECOG PS=1分、BCLC C期和乙肝感染的OS数值要更低。   

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图 REFLECT试验的OS亚组分析(DOI:10.1016/S0140-6736(18)30207-1)

所以看完这两项试验的亚组分析后,整体上ECOG PS=1分、BCLC C期以及乙肝感染,几乎都是不利于有效性数据在绝对值上的展示。再看下这两项试验在这3项基线上的患者比例,IMbrave150试验分别为37.8%、82.4%和48.8%,REFLECT试验分别为36.4%、78.2%和54.2%。

正如朋友所说的,患者基线都挺“差”的,Irpagratinib (ABSK011)联合PD-L1单抗Atezolizumab这一组合在如此不利的条件下,仍能做出这样的数据出来,这数据含金量十足



结语
从2023 ESMO的单药数据,到2024 ESMO GI的双药数据,FGFR4抑制剂Irpagratinib (ABSK011)一步一个脚印展示了自身在HCC里的治疗潜力。
在HCC后线环境下,疗效从单药BID剂量组40.7%的ORR,跃升至双药220mg BID剂量组50%的ORR。
在HCC后线环境下,最长DOR从单药的9.6个月,跃升至双药的15.4个月,
在HCC后线环境下,安全性上,≥3级TRAE率从单药所有剂量组(包括QD和BID)的29.5%,到双药所有剂量组(包括QD和BID)的潜在20-30%,整体耐受性几乎没发生显著改变。
在HCC后线环境下,通过细分患者基线,更突显这组数据的含金量。
回到本文的副标题,HCC里的免疫疗法迎来新搭档,何尝不是对Irpagratinib (ABSK011)的潜在BD寄予了期待?
回到本文开头,这次会否迎来“量价齐涨”,相信各位朋友看到这次数据背后的“含金量”情况的话,心里面已然有了选项了。
据今年最新的GLOBOCAN 2022报告称,全球肝癌年新发病例数为86.6万,中国肝癌年新发病例数为36.8万。FGFR4异常的肝癌大约占30%,即FGFR4抑制剂年新发全球肝癌潜在适用人群约为26万,年新发中国肝癌潜在适用人群为11万。
GlobalData预测,到2029年,全球肝癌市场大约在53亿美元左右,其中免疫疗法约占市场份额的72.2%,达到38亿美元。   
对于Irpagratinib (ABSK011)这次联合免疫疗法的双药数据披露,进一步拓宽了其未来在HCC市场里的份额,基于上述市场推测,约30%肝癌人群适用于FGFR4抑制剂,则Irpagratinib (ABSK011)联用免疫疗法的组合在2029年的全球市场空间最高可能超11亿美元。
随着未来Irpagratinib (ABSK011)联用仑伐替尼的数据出炉,乃至三药组合的推进,在整个全球肝癌市场中,Irpagratinib (ABSK011)的最高市场空间可能达16亿美元左右。


声明:以上内容仅供参考,不构成投资建议。

内容来源:丰硕创投

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