Nature：华大基因新成果揭示蛋白质稳定性与疾病的关联

一项由巴塞罗那基因组调控中心（CRG）与深圳华大基因联合开展的开创性研究，于近期在《自然》杂志上发表，为理解人类疾病提供了全新视角。研究发现，多数导致疾病的氨基酸替换突变，是通过破坏蛋白质稳定性实现的。不稳定的蛋白质易错误折叠、降解，从而无法正常工作或在细胞内积聚有害数量，引发疾病。这一发现不仅解释了错义突变在分子水平上引起疾病的机制，还揭示了蛋白质不稳定是遗传性白内障、神经疾病、发育障碍和肌肉萎缩等多种疾病的主因。

该研究深入分析了621种致病错义突变，发现其中61%导致蛋白质稳定性下降。以γ-晶体蛋白为例，与白内障形成相关的突变中有72%破坏了晶体蛋白的稳定性，导致蛋白质聚集，形成晶状体中的不透明区域。此外，研究还发现蛋白质不稳定与减少性肌病、强直性睑球-外胚层缺陷-裂（AEC）综合征等疾病的发展密切相关。这些成果为精准医疗提供了重要依据，通过区分突变是否破坏蛋白质稳定性，可制定更精确的治疗策略，如开发稳定蛋白质的药物或抑制有害活动的药物，推动个性化医疗发展。

研究借助人类结构域组1，这是一个包含522个人类蛋白质结构域的50多万个突变的庞大蛋白质变体库，也是迄今为止**的人类蛋白质结构域变异目录。通过将突变的蛋白质结构域引入酵母细胞，研究人员能够量化突变对蛋白质稳定性的影响。研究还发现，突变导致疾病的方式与疾病是隐性还是显性有关，隐性疾病突变更可能使蛋白质不稳定，而显性疾病突变通常影响蛋白质功能的其他方面。

尽管该研究取得了重大突破，但仍存在局限性。研究主要针对蛋白质结构域进行分离检测，未涵盖全长蛋白及其在细胞内的相互作用。未来，研究人员计划通过研究更长的蛋白质结构域的突变，最终研究全长蛋白质，以更全面地理解突变对人类细胞内蛋白质的影响。此外，研究人员还计划扩大人类结构域组的规模，以更准确地评估致病突变对蛋白质不稳定性的确切贡献。最终目标是绘制出每种可能突变对每种人类蛋白质的影响，为精准医疗带来变革。