在阿尔茨海默病中，病理性tau蛋白会逐渐积累翻译后修饰（PTM），这反映了疾病的严重程度、进展速度以及朊病毒样活性。
尽管许多伴有痴呆的神经退行性疾病都会出现tau蛋白聚集，但对于tau蛋白在每种疾病类型中的病理性构象，人们仍知之甚少。
波士顿儿童医院和哈佛医学院等机构的研究人员近日采用定量质谱分析技术，首次全面鉴定了病理性tau蛋白在每种疾病中的不同分子特征。
这项研究成果于1月29日发表在《Cell》杂志上，对诊断和治疗tau蛋白病的“一刀切”方法提出了挑战。
研究人员分析了203名患者的脑组织样本，这些患者罹患阿尔茨海默病（AD）、慢性创伤性脑病（CTE）和皮质基底节变性（CBD）等tau蛋白病。
他们利用一种名为FLEXITau的新型质谱分析工具，实现了对病理性tau蛋白的绝对定量，能够确定与疾病相关的化学修饰的种类和丰度。
研究团队之前曾深入研究了阿尔茨海默病的进展，发现tau蛋白的化学结构会随着病程发生变化，而p217修饰是阿尔茨海默病最准确的诊断指标。如今，p217已成为美国FDA批准的AD诊断标志物。
通讯作者、波士顿儿童医院的Judith A. Steen主任表示：“我们能够准确告诉诊断和药物研发人员，在各种tau蛋白病中应该靶向哪些翻译后修饰，这些修饰位于蛋白质的哪个位置，以及它们在各种疾病中的丰度如何。”
尽管冷冻电镜技术已揭示了疾病特异性的tau蛋白结构，但tau蛋白的化学组成（包括翻译后修饰和切割事件）在很大程度上仍然未知。
研究人员利用FLEXITau技术，从tau蛋白中鉴定出145种翻译后修饰和195个切割位点。随后，机器学习模型根据定量的化学变化对分子特征进行排序，以便更好地区分每种疾病。
“机器学习分析会根据对疾病的重要性对各个修饰进行排序。这为疾病诊断和药物研发提供了一个优先级列表，” Steen谈道。
“机器学习及其他AI工具需要高质量的数据和标准，而FLEXIQuant方法可以让任何目标蛋白质的测量变得标准化，无论是在神经退行性疾病还是癌症中。”
这项研究不仅发现了tau蛋白病的特异性标志物和治疗靶点，更为药物动力学建模提供了关键的定量数据，这也是疗法开发和机制研究所必需的。
“了解分子靶点的含量对于诊断或药物设计至关重要，”Steen补充说。“如果某种修饰很罕见或丰度很低，那么它就不是一个可行的靶点。FLEXITau为我们提供了模拟剂量、药代动力学和治疗可行性所需的定量数据。”
这份分子图谱已在独立队列中得到验证，为tau蛋白介导的神经退行性疾病的精准诊断、成像和治疗奠定了基础。
团队开发的FLEXIQuant平台可扩展至与神经退行性疾病相关的其他蛋白，例如帕金森病中的α-突触核蛋白、肌萎缩侧索硬化症中的TDP43，或其他疾病中的任何目标蛋白。
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