Cell：大脑如何排出废物？新研究绘制多条路径

作为人体最活跃的器官之一，大脑在工作过程中不断产生废物。因此，大脑进化出专门的废物处理和排出系统。一旦这些系统出现故障，有毒蛋白质就会积聚，引发阿尔茨海默病等严重疾病。

一般来说，为了研究这些网络，科学家会将示踪剂注入脑脊液中，脑脊液是清除大脑代谢废物的载体。但这种方法就像用水灌满房子一样，虽然能揭示所有可能的泄漏点，却无法说明哪些出口是日常使用的。

这就留下了一个问题：在大脑内部产生的废弃蛋白质是如何排出体外的？

近日，格拉斯通神经疾病研究所的研究人员设计出一种新方法，可以追踪废物碎片排出大脑的确切路径。

这项研究成果于5月29日发表在《Cell》杂志上，揭示了大脑清除废物的更多细节，包括邻近免疫细胞如何与废弃物相互作用，以及这一精心设计的系统在阿尔茨海默病中如何被破坏。

通讯作者、格拉斯通神经疾病研究所的Andrew Yang博士表示：“我们终于找到了一种研究大脑如何自我清洁的方法，并且利用这种方法发现了许多意想不到的生物学现象。”

之前的研究需要将染料注入脑脊液中，以观察其如何从大脑中排出，但这也意味着会干扰大脑。

在这项新研究中，研究团队对小鼠的神经元进行了遗传改造，使其能够产生一种名为ZsGreen的荧光蛋白。这种蛋白质在离开大脑时可被轻松追踪。

他们追踪了ZsGreen进入大脑邻近区域（如硬脑膜、颅骨、鼻腔和淋巴结）的过程，这些区域存在高度特化的免疫细胞。

脉冲追踪动力学分析显示，颅骨流出缓慢，而硬脑膜和鼻腔清除迅速。在传统的示踪剂研究中，注射的染料表明颈部淋巴结是废物的排出路径。然而，这项研究的结果却完全不同。

“我们惊讶地发现，只有极少量的ZsGreen会流向颈部淋巴结。相反，废物主要通过硬脑膜、颅骨和鼻腔排出，” Yang指出。“我们的研究结果强调了为何追踪废物蛋白本身（而非追踪脑脊液流动）能够更准确地了解废物清除的动态过程。”

研究人员发现，蛋白质在大脑中的位置决定了其排出路径。来自前脑上部区域的蛋白质主要通过上部的通道排出，而来自纹状体等深层结构的蛋白质则通过更靠近底部的通道排出。

研究团队将这种废物清除机制称为“最近出口（nearest exit）”模型。

共同**作者、格拉斯通神经疾病研究所的博士后研究员Nalini Rao指出：“这就像大脑的每个区域都有一个生物邮政编码系统，以确保废物被送到正确的排放点。”

“我们认为，随着年龄的增长或疾病的发生，这些邮政编码可能会混乱，导致废物最终流向错误的地方。这或许可以解释为什么某些大脑区域更容易患上阿尔茨海默病等疾病。”

研究人员还发现，代谢废物并非以相同的速度通排出大脑。在某些边界，清除废物的速度较慢，可能使特定的免疫细胞有更多时间与脑源性蛋白质相互作用，从而帮助免疫系统将其识别为“自身”成分，避免攻击大脑。

“没错，我们可以将这些蛋白质称为‘废物’，但这并非故事的全部，” Rao说。“神经元不断地分泌蛋白质，当这些蛋白质离开大脑时，其中一些可能有助于‘教育’我们的免疫系统。”

利用这些新方法，研究人员还发现，在疾病状态下，大脑代谢废物的清除机制会发生紊乱。

在患有短期炎症的小鼠（模拟严重感染期间可能发生的情况）中，ZsGreen直接渗入血液，而不是沿着预期的途径排出。在阿尔茨海默病小鼠模型中，情况则恰恰相反：ZsGreen滞留在大脑内部，无法有效排出。

“了解疾病如何扰乱大脑清除功能，可以帮助我们设计针对大脑边界区室的治疗方法，从而增强废物清除能力，” Rao谈到。

展望未来，研究团队计划探究不同疾病状态下废物清除机制的变化，以及正常衰老过程中清除机制的改变，并探讨睡眠是否有助于废物清除。

他们还希望研究脑肿瘤是否会劫持大脑废物与免疫细胞之间的正常相互作用，以此来逃避免疫系统的检测。