Daraxonrasib介绍图，图片来自pancreatic.org

日前，在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会年会上，一款治疗癌症之王——胰腺癌的新药Daraxonrasib获得了全场肿瘤学家们近一分钟的起立鼓掌，并伴随着欢呼声和口哨声[1]。此前的Ⅲ期临床试验结果显示，该药物能将胰腺癌的生存期延长近一倍（将转移性胰腺癌患者的中位生存期从6.7个月提高至13.2个月）！

人们很少会觉得自己正在见证癌症治疗史上一个历史性的时刻，但现在就是这样的时刻。

胰腺癌（pancreatic cancer）一直是肿瘤治疗领域最棘手的疾病之一。由于早期症状隐匿，大多数患者确诊时已经出现转移。即使接受治疗，晚期患者的中位生存期往往只有几个月。因此，它被很多人称为“癌王”。

这项国际多中心研究共纳入约500名既往接受过治疗的转移性胰腺癌患者。结果显示：Daraxonrasib组中位总生存期达到13.2个月，化疗组仅为6.7个月；无进展生存期从3.6个月提高至7.2个月；因严重副作用停药比例仅1.2%，而化疗组高达11.2%。[2]当这一结果公布时，许多肿瘤专家用“里程碑”“历史性时刻”等词汇来形容这项成果。

该临床试验的结果于5月31日发表于《新英格兰医学杂志》[3]，胰腺癌领域专家艾琳·奥莱利（Eileen O'Reilly）博士为论文的主要作者，她在纪念斯隆-凯特琳癌症中心领导了Daraxonrasib治疗胰腺癌的Ⅲ期临床试验。“在我的职业生涯中，迄今为止还没有见过任何一种抗癌药物能对这种疾病产生如此显著的疗效”，她谈到这种新的靶向疗法时说：“人们因此活得更久，生活质量也更高。[2]”

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的肿瘤学家埃卡特琳娜·杜姆布拉瓦（Ecaterina Dumbrava）也表示，“在胰腺癌治疗领域十多年来没有取得重大进展之后，看到这样的成果真的令人激动。”[4]

长期以来，癌症研究领域流传着一个令人沮丧的词——“不可成药”（Undruggable）,它指的是那些明知是癌症元凶，却始终找不到办法用药物精准打击的致癌蛋白。几十年来，科学家们一次次尝试，又一次次失败。RAS、MYC、p53等名字几乎成为肿瘤学界最难攻克的堡垒，它们都是与癌症发生密切相关的关键蛋白或基因。

Daraxonrasib之所以备受关注，不只是因为它延长了患者寿命，更因为它成功命中了肿瘤学界最**的“不可成药”靶点之一——RAS。

RAS蛋白本质上是一种分子开关。正常情况下，它负责接收细胞外信号，控制细胞生长和分裂。当工作完成后，开关会自动关闭。但一旦RAS基因发生突变，这个开关就会卡死在“开启”状态，不断向细胞发出增殖指令，最终推动肿瘤形成。RAS突变广泛存在于多种恶性肿瘤，包括超过90%的胰腺癌、约40%的结直肠癌以及大量肺癌患者。

为什么RAS曾被认为无法成药？理想情况下，抗癌药物应该能够关闭这些蛋白质。但药物通常通过嵌入蛋白质表面的深层“口袋”发挥作用，而RAS蛋白表面光滑，不利于药物发挥作用。直到2021年，首款KRAS-G12C抑制剂获批上市（用于治疗携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌），人们才**次证明RAS并非完全不可攻击。

Daraxonrasib成功的关键在于它能够抑制RAS驱动的肿瘤生长信号，特别是由KRAS突变驱动的信号通路。KRAS突变通过发出信号导致细胞不受控制地生长，从而驱动超过90%的胰腺癌。尽管经过数十年的研究，在这之前仍没有任何疗法能够有效靶向RAS，而Daraxonrasib则直接靶向KRAS突变并阻断导致癌细胞生长的信号。奥莱利博士表示，“患者通常很快就能感受到变化。他们的疼痛和疲劳感减轻了，食欲也改善了。”[2]

从目前数据看，Daraxonrasib整体耐受性明显优于化疗。最常见的不良反应是皮疹。部分患者会出现皮肤红肿甚至破溃，需要皮肤科联合管理，但多数病例可以通过剂量调整和局部治疗控制。此次临床试验的一位参与者在受访时表示Daraxonrasib有副作用，但“这些副作用不会影响我的日常生活或感受”[2]。相比之下，传统化疗常见的严重恶心、呕吐、极度乏力和体重下降更令患者难以忍受。

不过，奥莱利博士等研究人员也强调，Daraxonrasib并不是胰腺癌的“治愈药物”。目前试验纳入的仍是已经接受过治疗的转移性胰腺癌患者。他们认为，Daraxonrasib仅仅只是个开始，这种药物与其他疗法和药物（例如针对KRAS单突变的药物）联合使用可能会更有效，未来的改良版本或许还能够降低其毒性。[1,4]

因此，多个后续研究已经启动。研究人员正在评估Daraxonrasib用于一线治疗、术后辅助治疗以及与化疗、免疫治疗等疗法联合使用的效果，希望进一步延长患者生存时间并降低耐药发生。

美国食品药品监督管理局（FDA）此前已授予Daraxonrasib“突破性疗法认定”（Breakthrough Therapy Designation）并进入FDA加速评审通道。随着Ⅲ期临床结果公布，这款药物有望进一步加快上市进程。不过，根据FDA规定，患者目前不能直接申请该药物。主治肿瘤科医生必须先确定患者是否符合治疗方案的标准，然后将申请提交给该药物的研发公司，该公司被禁止接受患者或护理人员的咨询。[1]

研究人员目前正在测试 daraxonrasib 在早期治疗方案中的应用，将其与化疗联合用于其他 RAS 驱动的癌症，包括肺癌、结肠癌和卵巢癌。对于长期缺乏有效治疗选择的胰腺癌患者而言，这或许意味着一个新的治疗时代正在到来。