《科学》子刊：明星抗癌药失效后 华人团队找到了治疗新思路

《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）是《科学》杂志旗下侧重“基础研究”向“潜在疗法”转化的知名期刊。在该杂志最新上线的一篇论文里，由华人学者领衔的一支团队找到了一种潜在新药分子。令人欣喜的是，对于连明星抗癌药都无法治疗的癌症患者，它有望带来新的生机！

研究中提到的这款明星抗癌药叫做伊布替尼（ibrutinib），是一款不折不扣的重磅药物。自2013年首次获批以来，它先后已经斩获了美国FDA的10项批准，用于多种不同血液癌症的治疗。

那么多批准的背后，是它对于血液癌症堪称神奇的疗效。以本研究中涉及的套细胞淋巴瘤为例，它能带来接近70%的缓解率。也就是说，平均下来，每接受治疗的10名患者里，就有7名患者的癌症病情得到改善，甚至消失不见！

但即便是这种明星抗癌药，也会有失手的时候。而一旦癌细胞对伊布替尼产生耐药，留给患者的疗法就屈指可数。对于这些患者而言，能够继续活过1年的生存率只有22%，不足四分之一！

为此，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的这支团队决定寻找新型药物，改变患者无药可用的局面。而他们首先要做的，就是理解癌细胞为什么会产生耐药。

从作用机制上看，伊布替尼是一种BTK抑制剂。BTK是一种参与细胞信号传导的蛋白质，能够影响细胞的发育。因此，过去很多科学家都认为耐药性来源于BTK的突变。但是在套细胞淋巴瘤中，研究人员们却极少从患者体内检测出BTK的突变！也就是说，一定还有其他机制让癌细胞逃之夭夭。

于是，研究人员们招募了37名患者，并对他们的癌细胞做了一系列分析，这包括了外显子测序，DNA拷贝数变异分析，以及全转录组RNA测序分析。后续的分析结果揭露了一个有趣的现象——为了逃过明星抗癌药的治疗，癌细胞竟然主动求变，改变了自己的代谢通路！

具体来看，对伊布替尼产生耐药的套细胞淋巴瘤，其癌细胞的代谢会倾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢。这具体对癌细胞的生存产生了怎样的影响，现在还很难说清。但这个现象却给研究人员们提供了一个治疗的新思路——如果我们能抑制氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代谢，是否就能抑制这些耐药癌细胞的生存？

后续的实验结果证实了他们的猜想。使用一种氧化磷酸化抑制剂IACS-010759（能够靶向线粒体电子传递链的复合体I），这些耐药的癌细胞在体外培养中，其生长得到了显着抑制。而在利用这些耐药癌细胞构建的小鼠疾病模型里，研究人员们也观察到了同样的现象。

“我们发现向氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢倾斜的代谢变化，与套细胞淋巴瘤对伊布替尼的耐药有关，”本研究的通讯作者之一Michael Wang教授说道：“用IACS-010759抑制氧化磷酸化，能在体内和体外实验中，显着抑制伊布替尼耐药肿瘤模型的生长。”

本研究的另一位通讯作者Linghua Wang教授则指出，这些结果说明“对氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢等癌症活跃代谢通路的探索，有望为套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤带来更好的临床预后。”

下一步，科学家们计划开展临床试验，评估IACS-010759治疗淋巴瘤的潜力。其中，他们也想纳入对伊布替尼产生耐药的患者组。如果试验取得成功，对于那些已经深陷绝望的患者而言，无疑将带来新的希望！